当归明目汤联合康柏西普治疗湿性老年黄斑变性临床疗效观察*

龚 雁，廖燕红，袁 韬，陈 侃，张琳轶，桂孟芳，刘小天

(宁波市眼科医院，浙江 宁波 315010)

老年黄斑变性(macular degeneration, AMD)是严重的致盲性眼病，由黄斑区视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium, RPE)和视网膜进行性退变引起的一种视力下降甚至视力丧失的疾病，双眼可以先后发病亦可以同时发病，视力呈进行性损害且不可逆转。黄斑变性分为干性和湿性，干性老年黄斑变性又称萎缩性AMD，主要表现为玻璃膜疣和/或地图状萎缩；湿性老年黄斑变性(wet age-related macular degeneration, wAMD) 虽然发病率较低，但是对视力危害最大，主要表现为脉络膜新生血管病变(corneal neovascularization, CNV)及黄斑部出血、渗出，造成视网膜破坏且功能异常，最终可导致中心视野出现盲点，引起患者失明。

在CNV形成过程中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)扮演着重要角色，已成为目前CNV治疗的主要靶点[1]。康柏西普(Conbercept)是我国自主研发的抗VEGF融合蛋白，已被部分临床研究证明安全性和远期疗效较好[2-3]，具有降低患者黄斑中心区视网膜厚度(central macular thickness, CMT)，改善视力，提高生活质量等效果。然而康柏西普价格昂贵且需要重复多次眼内注射，有发生局部或全身不良反应报道，如注射后出现结膜充血和眼内压增高。因此，如何减少其不良反应，并提高其治疗效果成为研究的关注点之一。我国传统医学认为，AMD病因在于年老气虚导致的视觉功能减退，临床以虚证为主要表现，以心脾两虚多见，因此治疗以健脾益气为主，兼以补益肝肾[4]。当归明目汤由笔者根据中医理论，以当归、川芎为主，组方具有补血活血、运气行血、补气益肾的效果，最后达到养血明目的功效。本研究以湿性老年性黄斑变性患者为研究对象，考察当归明目汤联合康帕西普对wAMD的临床效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选择2016年1月至2018年6月在宁波市眼科医院眼科确诊为湿性老年性黄斑变性的患者60例(60只眼)，收集其完整的病例资料用于分析。本项目为前瞻性研究，已获得宁波市眼科医院伦理委员会批准项目(项目编号为2017-qtky-01)，患者及家属签署知情同意书。

1.2 诊断标准

全部患者均参考2013年3月中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南与临床路径制订委员会讨论制定的《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》诊断标准[5]：年龄45岁以上；视力下降；眼底表现：黄斑区出现浆液性或出血性盘状脱离，重者有视网膜下血肿、视网膜内出血及玻璃体出血；荧光素眼底血管造影显示黄斑区有脉络膜新生血管，荧光素渗漏，出血区出现遮蔽荧光。

1.3 辨证标准

参考《中医眼科学》的辨证标准[6]制定：视瞻昏渺，即因气阴两虚、痰瘀阻络、精气不能上荣于目所致，症见视物昏朦，或者伴随视物变形，目睛干涩，气短懒言，倦怠乏力，腰膝酸软，心烦失眠，舌淡或红、有瘀点或瘀斑、苔薄或腻，脉沉或细。

1.4 纳入标准

符合上述诊断标准和辨证标准；严格按照医嘱用药且未中途停药者。

1.5 排除标准

年龄低于50岁患者；合并心、肝、肾等器质性病变或恶性肿瘤患者；合并高度近视眼、糖尿病、高血压等导致的相关视网膜病变患者；妊娠或哺乳期，精神障碍不能正常交流患者；既往接受过眼部手术或其他药物治疗的患者；无法进行随访或治疗依从性差患者。

1.6 研究分组

随机将所有患者分为抗VEGF康柏西普联合当归明目汤治疗组(研究组30例)和单纯抗VEGF用康柏西普抗玻璃体腔注射组(对照组30例)，研究组包括男性12例(12眼)，女性18例(18眼)，年龄50～88岁，平均年龄(58.03±3.2)岁。对照组包括男性14例(14眼)，女性16例(16眼)，年龄52～87岁，平均年龄(59.13±3.01)岁。2组性别、年龄、病变程度以及视力检测等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.7 治疗方法

研究组采用抗VEGF药物融合蛋白类康柏西普玻璃体腔注射治疗。在取得患者知情同意后进行抗VEGF药物注射，此后第4、8周分别行第2、3次抗VEGF药物注射治疗。本次研究的最初12周内，玻璃体腔注射抗VEGF药物的方法，按照中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径[5]，采取“3+Prn”的原则，即每月注药1次，连续3个月。治疗前3 d常规抗生素滴眼液点眼，术中玻璃体腔注入康柏西普0.5 mg(0.05 mL)，术后加替沙星眼膏涂眼。第2天开始左氧氟沙星滴眼液滴眼，连续3 d，每日4次。在上述玻璃体腔注药基础上，同时服用当归明目汤(根据辨证加减)：当归10～20 g，菊花10～20 g，枸杞子10～20 g，生地10～20 g，牡丹皮9～15 g，生黄芪10～20 g，太子参10～20 g，柴胡10～20 g，白芍10～20 g，山萸肉10～20 g，青葙子10～20 g，夏枯草10～20 g，龙胆草10～20 g，泽泻6～10 g，黄芩8～15 g，车前草9～15 g，女贞子9～15 g，旱莲草10～15 g，决明子10～20 g，桑叶10～15 g，石斛10～15 g，茯苓10～20 g，炒白术10～15 g，白僵蚕10～20 g，蝉衣10～20 g，化橘红10～15 g，大枣10～20 g，生甘草6～15 g，每日1剂，水煎分2次口服。1个疗程21 d，1个疗程后休息3～5 d，每例患者均服药3～4个疗程。

对照组仅玻璃体腔注射康柏西普，患者接受3次康柏西普药物注射治疗，之后根据患者病情及经济情况再行治疗。

1.8 观察指标

1.8.1 视力检查 在治疗前及治疗后1周、1个月、3个月、6个月采用标准视力表进行裸眼视力检查，以最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)评估患者恢复情况。

1.8.2 黄斑中心凹视网膜厚度检测 在治疗前及治疗后1周、1个月、3个月、6个月采用光学相干断层扫描仪进行黄斑中心凹视网膜厚度测量，扫描方式选择通过中心凹的水平及垂直方向线性扫描，并进行定量测量。

1.8.3 CNV渗漏检查 在治疗前，治疗后6个月行荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)，以FFA晚期10 min时图像为标准：CNV渗漏停止：新生血管处不再渗漏，或仅为染色者；CNV渗漏减少：新生血管处渗漏面积减少超过1/2以上；CNV持续渗漏：新生血管处渗漏面积减少不到1/2；CNV渗漏增加：渗漏面积不但不减少反而较治疗前扩大；复发：治疗后新生血管处渗漏消失，随之又出现原处的渗漏或新的渗漏。有效率=(停止例数+减少例数)/总例数×100%。

1.8.4 肝肾功能指标检测 在治疗前及治疗后采取患者肘静脉血进行血液生化指标检测,并进行肝肾功能评估。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 当归明目汤联合康柏西普对患者视力恢复效果分析

表1显示，治疗前后比较，研究组治疗后1周、1个月、3个月、6个月时，患眼平均BCVA较治疗前持续显著提高，差异均有统计学意义(P<0.01)；在对照组中，治疗1个月内BCVA较治疗前显著提高，治疗1个月后视力不再提高。研究组和对照组组间比较，治疗后3个月内2组BCVA提高程度基本一致，治疗6个月后研究组BCVA显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后BCVA比较

2.2 当归明目汤联合康柏西普对患者治疗后CRT恢复效果分析

图1示，治疗前后比较，研究组和对照组治疗后黄斑中心凹厚度较治疗前好转，其中研究组的改善较为明显。

图1 治疗前后视网膜黄斑中心凹厚度检测结果图

表2示，研究组治疗6个月后CRT恢复至接近正常范围，差异均有统计学意义(P<0.01)。研究组和对照组比较，治疗1个月后研究组CRT便开始优于对照组，在随后的时间点中差异均有统计学意义(P<0.01)。

表2 2组患者治疗前后CRT比较

2.3 当归明目汤联合康柏西普对患者治疗后CNV渗漏情况比较

表3示，患者治疗6个月后，研究组有效率为100%且无复发情况；对照组有3只患眼出现复发，有效率为90%，研究组治疗效果略优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者治疗前后CNV渗漏情况比较[例(%)]

2.4 当归明目汤联合康柏西普对患者治疗前后肝肾功能比较

通过对患者给药前后血液指标进行检测，结果显示康柏西普联合当归明目汤治疗组患者在给药前后，肝功能指标转肽酶GGT、谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST含量未见显著差异(P>0.05)，且数值均在正常范围值内波动，可见当归明目汤未对患者肝功能产生明显损伤；再对肾功能指标尿素氮、肌酐及尿酸进行检测，结果表明康柏西普联合当归明目汤治疗组与单独给予康柏西普组结果相同，给予当归明目汤后并未见患者肾脏检测指标发生前后显著变化(P>0.05)。以上结果表明，当归明目汤联合康柏西普治疗AMD症状不会引起患者在肝肾方面的损伤。

表4 2组患者治疗前后肝肾功能指标比较

2.5 给药次数及治疗费用比较

2组患者治疗前后打针次数比较，研究组平均打针次数(3± 0)，对照组为(3.123± 0.72)次，差异无统计学意义，t=1.75，P>0.05。研究组中30位患者每人均给予3针，每针费用4180元，对照组中有3例复发，其中2例又打2针，1例又打3针，整体治疗费用比研究组有所增加。

3 讨论

wAMD隶属于AMD，尽管发病率较低，但更容易导致眼盲的发生，常由多因素引起，除长期慢性光损伤、遗传、营养等因素及VEGF外[7]，其他细胞因子、炎症反应、补体系统和局部眼内环境因素等均对wAMD发生发展有重要影响。正常视网膜细胞生理代谢时可产生低水平活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)，如羟自由基(-OH)、超氧阴离子(O2-)，通过细胞内源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)等代谢和清除[8]。而在氧化应激时，细胞内氧化和抗氧化系统失衡，导致ROS大量产生且无法有效清除，引起细胞损伤和死亡，最终导致组织和器官功能下降[4,9]。氧化应激在不同年龄段中普遍存在，其对器官的损伤与年龄呈正相关，由氧化应激所导致的损伤可能在AMD的发生发展过程中起到关键作用。而抗氧化治疗可以改善AMD患者的眼部脂质沉积以及新生血管病的发生，进而延缓病情发展[10-11]。本研究显示，康帕西普联合当归明目汤后可显著改善由于氧化损伤导致的细胞SOD和CAT下降，同时对NADPH醌脱氢酶(NADPH quinone dehydrogenase 1，NQO1)的表达也有较为显著的提升作用。这可能是联合应用后改善wAMD的机理之一。

CNV是湿性AMD的典型病理特征，也是引起渗出型AMD患者视力丧失的主要原因。目前其治疗方法主要有光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)及抗VEGF治疗。抗VEGF药物可减少CNV渗漏，减轻黄斑水肿，降低血管通透性，促进脱离的视网膜色素上皮复位，改善视力[12]。康柏西普是2013年获得国家食品药品监督管理局总局批准的用于治疗wAMD的抗VEGF药物，对VEGF-A和胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)有很高的亲和力[13-14]。动物实验结果显示，康柏西普能有效抑制CNV的形成及发展[15]。临床中应用玻璃体腔注射康柏西普治疗wAMD，每月1次，连续注射3针，随访半年后患者视力显著提高，黄斑中央凹处厚度降低[16-17]。尽管康柏西普可有效改善wAMD，但在临床应用中仍有很多局限和不足之处。首先，其治疗效果与患者治疗前视力、病灶大小及疾病发展情况有关，有些患者用药后症状无法得到有效改善。再者，玻璃体腔注射抗VEGF药物的治疗方法不可避免地对术眼造成影响，可能导致术眼角膜上皮剥脱、眼压升高、眼内炎、玻璃体出血、医源性视网膜脱离等不良事件发生[18]。最后，由于抗VEGF药物无法从根本上阻止VEGF的产生，单独应用时需多次重复注射治疗。因此，部分患者治疗结果不理想并存在不良反应发生风险，且目前该药物单价较高，多次治疗存在一定经济压力。

近年来，中医药治疗湿性老年性黄斑变性的长期疗效及安全性已得到临床医生们的肯定，中医药是辅助抗VEGF治疗的重要手段，无论在防止或减缓玻璃膜疣病变的向前发展、促进渗出物及出血吸收，还是提高视功能方面都能起到重要作用。但其起效一般较慢，疗程偏长，加上治疗针对性不强，可能导致部分患者病情进一步恶化甚至失明。所以患者应考虑进行个体化的综合治疗，即首先应用抗VEGF治疗控制症状，同时考虑中医辨证基础上给予中药治疗，发挥中西医各自优势。考虑wAMD发生发展的不同环节，从多途径、多靶点抑制和消除CNV，阻止其复发[4,19-20]，最终稳定或提高wAMD患者的视功能，减少眼盲发生风险。本研究发现，当归明目汤联合抗VEGF治疗wAMD获得较好的临床效果，研究组在接受抗VEGF药物注射治疗的同时，服用当归明目汤，首先在黄斑中心凹厚度与对照组比较恢复效果更为显著，治疗1个月左右厚度便接近正常水平，与对照组比较差异有统计学意义。在治疗6个月后，BCVA出现显著提高，与对照组比较差异有统计学意义。治疗6个月后进行CNV渗漏情况检查，研究组有效率100%，无复发情况出现，对照组有效率90%，有3例患者出现复发。对照组复发3例患者继续抗VEGF治疗至CNV渗漏消退，研究组治疗6个月后无复发未再行抗VEGF和中药治疗，对照组有3例复发再次行抗VEGF治疗。本次研究在给药次数对比中未见明显差异，与研究病例较少、观察时间较短有关，整体治疗费用在联合治疗组中比对照组少。进一步研究发现，当归明目汤联合康柏西普治疗AMD，未见对患者肝肾功能有显著影响，说明当归明目汤联合康柏西普短期治疗AMD是安全有效的，表明当归明目汤联合抗VEGF治疗wAMD在CRT以及BCVA改善等方面具有明显优势。

综上，本研究从临床治疗角度对比康柏西普单药治疗和联合中药当归明目汤治疗效果发现，从临床治疗角度，中西医联合用药在改善CRT以及BCVA等方面获得了比单一用药更好的治疗效果，在减少CNV渗漏方面也有一定优势，但可能需要更长时间观察比较。本研究为现代医学手段联合中医药提供了较好的应用范例，在将来可以考虑临床多中心研究。