安罗替尼维持治疗应用非小细胞肺癌的临床效果及安全性研究

樊燕青，郝 琳，赵志霞，张志聪，彭志锋，张继红，孟 健

（1.昆明医科大学第三附属医院，云南省肿瘤医院肿瘤内科，云南 昆明 650500；2.大同市第二人民医院，大同市肿瘤医院急诊科；3.大同市第二人民医院，大同市肿瘤医院放射治疗科；4.大同大学）

随近年来环境以及人类生活方式的改变，肺癌的发病率越来越高，相关临床研究表明肺癌占恶性肿瘤的11.6%，且死亡率高达18.4%[1]。根据疾病的生物学特征以及临床治疗主要分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），多数NSCLC发现时均为晚期，因此疾病的治疗仍为世界性难题。铂类药物化疗是NSCLC治疗的一线药物，但越来越多研究表明其疗效欠佳[2]，安罗替尼是多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，2018年5月被批准用于NSCLC的治疗，相关临床研究表明该药物对血管形成的相关激酶有一定的抑制作用，可有效缓解疾病的进展[3，4]。但目前临床尚缺乏对安罗替尼临床应用疗效及安全性的研究，本研究以我院64 例NSCLC 患者为研究对象，旨在探讨安罗替尼维持治疗在NSCLC 病人中的应用效果以及安全性研究，现报道如下。

1 一般资料与方法

1.1 一般资料

选取2016-12～2018-06在我院进行治疗的非小细胞肺癌病人64 例为研究对象，随机分为对照组32 例和观察组32 例，病人临床资料具有可比性（P＞0.05）（见表1）。病人均签署知情同意书，方案已通过我院伦理委员会批准。

表1 患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of patients

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1.2 纳排标准

1.2.1 纳入标准（1）病人均经病理学结果诊断为非小细胞肺癌；（2）病人在参与本次研究之前均采用EP 方案进行治疗，且未采用其他靶向药物进行治疗；（3）病人均根据KPS 评分表进行评分，评定KPS≥60 分；（4）根据美国癌症联合委员会（American cooperative oncology group，ECOG）肺癌分期标准（第8 版），分为IIIB 期和IV 期；（5）病人预期生存时间＞3个月。

1.2.2 排除标准（1）肝肾功能不全者；（2）安罗替尼过敏病人；（3）严重精神、血液系统疾病。

1.3 研究方法

病人参与研究前均选择EP 方案进行治疗，化疗效果根据RECIST1.1 对病人的治疗效果进行评价，疗效主要分为以下几个程度：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）。对照组病人在此基础上不进行其他治疗方案干预，定期对疾病进行复查，观察组病人均采用安罗替尼（正大天晴制药公司，国药准字：H20180004）进行治疗，剂量为12mg/片，1 次/天，餐后0.5h 口服，病人采用安罗替尼治疗2 周后停药1 周进行观察，治疗周期为3 周，采用美国国家癌症研究所倡建药物毒性反应分级标准4.0版（NCI CTC AE4.0）对安罗替尼进行药物评价，不良反应为3～4 级则停止用药，若不良反应降至2 级则可调整药物剂量继续使用，若两周内药物反应不耐受则停止用药[5]。

1.4 观察指标

1.4.1 两组病人疾病缓解情况比较[6]由专业人员对化疗效果进行评价，根据RECIST1.1 将化疗效果分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）。疾病缓解率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4.2 两组病人生存期比较总生存期（overall survival，OS）：从随机分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。无进展生存期（progress free survival，PFS）：从随机分组开始，至肿瘤得到影像学证实为进展复发，或者出现死亡。

1.4.3 病人KPS 评分比较[7]治疗前、治疗后2 周期、4 周期、6 周期后采用卡氏功能状态评分（KPS）体力评分表评定参与本次研究两组病人的生活状态，具体评分标准如下：病人状态正常、无临床症状为100分；身状态良好，仅伴随轻微临床症状但不影响其正常生活为90 分；明显的临床体征，但可勉强活动为80 分；不能正常活动但可生活自理为70 分；生活可自理但需帮助为60 分；需治疗或照顾为50 分；未病重，符合住院指征，生活不可自理为30 分；病重，住院治疗20分；病危10分；死亡0分，其中评定分数越高代表病人的行为状态越高。

1.4.4 病人不良反应比较由专业护理人员记录参与本次研究过程出现高血压、出血等不良反应的人数，记录数据并进行统计学数据分析。

1.5 统计学分析

SPSS 18.0统计软件分析，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料用率表示，卡方检验，P＜0.05 表示有统计学意义。

2 结果

2.1 病人疾病缓解情况比较

观察组病人的疾病缓解率为62.5%，显著高于对照组的46.875%、疾病控制率为96.875%，显著高于对照组的68.75%（P＜0.05）（见表2）。

表2 患者疾病缓解率、疾病空置率比较（n，%）Tab.2 Comparison of disease relief rate and disease vacancy rate of patients(n,%)

2.2 病人0S、PFS比较

观察组病人中位生存期、无进展生存期与对照组相比均明显延长，差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

表3 患者OS、PFS比较Tab.3 Comparison of OS and PFS in patients

2.3 病人生活质量评分比较

治疗前两组病人的KPS 评分无显著差异，治疗2 周、4 周后病人的KPS 评分无显著差异（P＞0.05），治疗6 周后病人的KPS 评分显著优于对照组（P＜0.05）（见表4）。

表4 患者KPS评分比较Tab.4 Comparison of KPS scores of patients

2.4 病人不良反应比较

观察组病人出现呼吸系统、心血管系统、皮肤状况等不良反应的发生率为65.63%，与对照组不良反应发生率56.25%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表5）。

表5 患者不良反应比较Tab.5 Comparison of adverse reactions of patients

3 讨论

非小细胞肺癌的治疗仍然是国际性的难题，目前针对NSCLC 的治疗主要包括以下方式：手术、放疗、化疗等。其中晚期肺癌病人多选择药物化疗，但关于化疗药物毒性以及不良反应的报道越来越多。近年来，随着晚期肺癌病人的增加以及医疗技术的发展，晚期NSCLS 的治疗方式也越来越多，因病理学基因检测水平的提高，靶向治疗应用越来越广泛，是治疗晚期NSCLC 的重要措施。EGFR-TKI是目前治疗肺癌的热点，相关研究表明该靶点可有效作用于肿瘤细胞的增殖进而抑制疾病的进展[8]。另有相关研究将EGFR-TKI靶向药物作用于一线治疗失败的非小细胞肺癌，结果显示该药物的临床效果显著，毒副作用小[9]。安罗替尼是由我国自主研发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断络氨酸激酶通路继而抑制肿瘤细胞的生长以及增殖，其与其酪氨酸激酶的区别在于可强效干预VEGFR、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子等多个靶点，发挥抑制肿瘤细胞生长以及肿瘤血管生长的双重功效[10，11]。

本次研究结果显示对NSCLC 病人应用安罗替尼维持治疗，病人的疾病缓解率为62.5%显著高于对照组的46.875%、疾病控制率为96.875%显著高于对照组的68.75%，药物治疗6 周后，病人的KSP 评分明显提高。分析认为：肿瘤细胞生长增殖时需要新生血管提供营养物质和氧气，另外新生血管也在肿瘤细胞的远处转移以及侵袭起到重要作用，而快速生长的肿瘤细胞会造成缺氧环境继而刺激肿瘤细胞合成分泌多种促血管成长因子，其与受体结合后会进一步激活级联反应，从而促进肿瘤细胞血管生长，促进细胞增殖，进而加速疾病的进展[12]。安罗替尼主要通过作用于VEGFR、FGFR、PDGFR 等靶点，通过多个靶点阻断肿瘤细胞内部的信号转导，抑制肿瘤细胞血管的生成从而有效抑制肿瘤细胞的增殖，降低细胞之间的组织间隙，使安罗替尼充分接触肿瘤细胞从而更好的发挥药物疗效。KPS评分主要用于病人生活状态的评定，KPS 评分越高代表病人的自身功能越高，表明机体对化疗药物的耐受性越高，当病人评分高于80分则代表患其存活期较长，50～70 分则代表病人的生活处于半自理状态，＜50 分则代表病人生活不可以自理，需长期依赖别人帮助，安罗替尼主要通过间歇性给药，药物作用浓度低，采用每日顿服的方式，逐步提高病人对药物的耐受性，从而提高了临床治疗的效果，改善病人的生活质量[13]。

本次研究结果显示安罗替尼治疗病人总生存期以及无进展生存期与对照组相比明显增加，提示采用安罗替尼对非小细胞肺癌病人进行治疗，可使病人在总生存期、无进展生存期方面获益。分析认为：目前抗血管生成的靶向药物多以VEGRR 信号通路为主，安罗替尼除抑制VEGRR 通路外，还能同时强烈抑制PDGFR、FGFR通路，全面阻断肿瘤的血管生成。另c-Kit 所介导信号通路在恶性肿瘤发生、发展及复发过程中起重要作用，而安罗替尼可通过抑制c-Kit 从而抑制肿瘤细胞的增殖。安罗替尼通过抑制多个血管生成的相关激酶和肿瘤生长相关激酶活性从而抑制肿瘤血管新生，并干预肿瘤细胞自身的生物学过程，延长病人的总生存期以及无进展生存期，与Han 等人的研究结果抑制[14]。本次研究结果显示病人的不良反应无显著差异，分析认为：病人均进行4～6 周的一线药物化疗治疗，而药物与肿瘤自身的生长特性密切相关，以往相关研究表明安罗替尼临床使用安全性高，大部分病人药物耐受性高，不良反应小[15]。参与本次研究的相关研究表明安罗替尼化疗的不良反应主要包括高血压，出血，蛋白尿等相关疾病，针对不良反应进行化疗药物调整以及对症处理，病人的临床症状得到有效缓解。

综上所述，将安罗替尼维持治疗应用非小细胞肺癌病人，可有效延长病人的生存期，提高病人的生存质量，对药物治疗所出现的不良反应，及时予以药物干预可及时提高临床治疗的效果，为非小细胞肺癌的治疗提供依据。