钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关心血管获益机制的研究进展

陈学锋，容春莉，姚文静，张延涛，白文楼，贾永建，郝自强，齐晓勇*

随着人们生活方式的改变以及人口老龄化进程的加速，心血管疾病（CVD）的发病人数持续增加，推算目前CVD现患人数为2.9亿，CVD造成的死亡占城乡居民总死亡原因的首位[1]。心力衰竭（HF）是CVD防控的最后战场，尽管HF的治疗近年来取得了很大的发展，但其病死率和再住院率仍居高不下[2]。2型糖尿病（T2DM）是HF发生的独立危险因素，女性、男性糖尿病患者HF的发生风险较非糖尿病患者分别高出5.0倍和2.4倍[3-4]，因此控制糖尿病对于预防HF至关重要。尽管部分口服降糖药物控制了患者血糖，一定程度上改善了CVD的发生率和病死率，但是部分药物却可以恶化CVD相关临床结果[5-6]。因此美国食品药品监督管理局（FDA）要求新型降糖药物必须进行心血管结局研究（CVOTs）[7]，且美国糖尿病协会最近的指南推荐对T2DM和动脉粥样硬化性CVD患者使用具有心血管益处的药物[8]。在一系列针对降糖药物进行的关于心血管安全性的临床试验中，人们发现钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可以减少主要不良心血管事件，且对于非糖尿病的HF患者同样有保护作用[9]。SGLT2i的心脏保护作用在心血管试验的最初阶段就已经显现，这明显早于降糖所带来的心血管获益时间，说明可能存在其他获益机制。这些发现对T2DM及HF患者的治疗产生了革命性的影响。关于SGLT2i对CVD影响的研究进展迅速，本文对SGLT2i心血管获益的证据及可能的机制进行综述，以期指导SGLT2i在心血管疾病尤其是HF患者中的进一步应用，改善患者的临床预后。

1 SGLT2i在心血管获益的证据

迄今为止，已有3种SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净）在CVOTs中进行了评估。

EMPA-REG OUTCOME研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入7 020例患者，中位随访时间为3.1年，目的是研究恩格列净对T2DM和CVD高危患者主要不良心血管事件的影响，研究发现与安慰剂比较，接受恩格列净治疗的患者主要终点事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中）发生率降低了14%，心血管死亡风险降低了38%，全因死亡率降低了32%，而HF相关的住院率降低了35%[10]；之后的亚组分析显示，在HF的患者中，恩格列净组可以降低肾病或肾功能恶化的发生率，且降低患者大量蛋白尿的发生风险[11]。该研究表明，恩格列净具有显著的心肾保护作用。

CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）也是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估卡格列净在T2DM合并CVD高危患者中的有效性及其对心血管和肾脏的安全性[12]。该研究共选取10 142例患者，随机分为卡格列净组和安慰剂组，平均随访时间为3.6年，结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组主要终点事件相对降低了14%，次要终点事件（HF住院率）降低了35%；进一步分析显示，T2DM合并慢性HF患者较不合并HF患者心血管死亡及HF再住院率更低[13]。CANVAS研究[12]与 EMPA-REG OUTCOME 研 究[10]、CVD-REAL 研 究[14]、CVDREAL 2研究[15]结果高度相似，提示上述获益可能是此类药物的类效应[16]。

与上述试验设计方法相似，DECLARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction）也是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入选17 160例T2DM患者，这些患者具有CVD病史或CVD的危险因素，中位随访时间为4.2年，结果显示，与安慰剂组相比，达格列净显著降低了患有和未患有动脉粥样硬化的HF患者的住院率和CVD死亡率[17]。之后的DAPA-HF研究进一步证实了在射血分数＜40%、纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的HF患者中，无论是否合并糖尿病，达格列净均可以降低主要终点事件发生率（CVD导致的死亡或HF恶化），其中HF恶化相对风险约降低30%，心血管死亡风险相对降低18%；亚组分析结果显示，无论是否合并糖尿病，也无论HF的发病原因，达格列净组患者的心血管获益是一致的；此外，上述获益在不同年龄、性别、种族、地理区域间无差别[18]。

2 SGLT2i在心血管系统中获益的可能机制

2.1 降低血糖和体质量 正常成年人生理条件下，每天约有180 g葡萄糖被肾小球过滤并被肾小管完全吸收，当血糖浓度超过200 mg/dl（11.1 mmol/L）时，可在尿液中检测到葡萄糖。葡萄糖的重吸收需要特定的膜转运蛋白协助，葡萄糖与Na+一起通过钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT-1）和SGLT-2进入上皮细胞，再通过基底侧的葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）主动分泌至细胞外。SGLT-2几乎只在肾脏表达，而SGLT-1除了在肾脏表达外，也存在于肠上皮细胞及心脏内。SGLT-2位于近曲小管的S1段，重吸收约90%的葡萄糖，其余10%的葡萄糖则在近曲小管稍远端的S2/S3段通过SGLT-1被重吸收。通过抑制SGLT-2可使T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5%～1.0%。然而，尿中葡萄糖的排出量取决于血浆葡萄糖浓度及肾功能[19]，而在非糖尿病患者中SGLT2i排糖作用减弱，因此低血糖的发生率很低。SGLT2i通过抑制葡萄糖重吸收，每天可排出60～80 g葡萄糖，从而降低体质量，减少脂肪组织，且在6个月内可以使体质量减少2～4 kg[20]。然而，葡萄糖利尿相关的单纯体质量减轻并不能完全解释SGLT2i如此显著的心血管获益，因为既往的降糖试验经过对超重患者长达10年的随访发现，尽管体质量下降了6%，心血管事件却未显著降低[21]。此外，有数据表明使用达格列净观察到的总减重的60%～70%是脂肪组织，主要包括内脏脂肪和皮下脂肪[22]，这可以减少内脏周围脂肪的堆积和炎症，从而限制瘦素的分泌[23]，增加脂联素水平[24]；同时瘦素水平的降低会减轻水钠潴留及肾脏和心脏的炎症和纤维化。心外膜脂肪细胞可产生大量的生物活性分子，影响心功能，继而引发冠状动脉疾病[25]，而SGLT2i可以使心外膜脂肪减少，因此可能具有心脏保护作用。

2.2 降低尿酸 尿酸在胞质或动脉粥样硬化斑块中有促氧化作用，可以促进氧化应激并导致CVD。因此血尿酸水平升高与心血管并发症[26]和充血性HF有关[27]，降低血尿酸水平可能有助于降低CVD发生风险。SGLT2i引起的尿糖通过竞争GLUT9转运蛋白，减少了尿酸的再吸收[28]。最近一项荟萃分析评估了SGLT2i对T2DM患者血清尿酸的影响，共纳入64项研究，结果显示与对照组相比，所有SGLT2i有显著降低血清尿酸水平的作用[29]。对EMPA-REG OUTCOME的亚组分析显示，血浆尿酸与HF住院率和心血管死亡之间存在相关性，恩格列净降低HF或心血管死亡率的原因中尿酸水平下降约占25%[30-31]。

2.3 渗透性利尿和利钠作用 HF的特征是液体潴留，从而导致肺水肿和周围水肿。SGLT2i抑制近端小管钠和葡萄糖的重吸收，从而产生渗透性利尿作用，可以降低心脏前负荷并降低肺组织及周围组织水肿，这可能是此类药物减少HF再住院率的原因之一[32]。SGLT2i与其他利尿剂相比主要是利钠机制不同，SGLT2i介导的葡萄糖利尿作用可以选择性地从间质排出更多的无电解质水，从而减少间质水肿，改善器官灌注，且不影响血容量[33]。但与其他利尿剂一样，SGLT2i诱发的利尿随着时间的推移通过代偿机制和达到稳态后减弱，因此药物治疗12周后尿量逐渐恢复正常[34]。上述研究结果表明利尿作用可能只是SGLT2i导致的心血管获益原因之一。此外，有研究显示T2DM患者钠处理异常，组织（例如肌肉和皮肤）Na+含量升高[35-36]，易导致体液潴留并增加心脏负荷。SGLT2i可以减少皮肤组织的Na+含量[36]，皮肤组织Na+含量升高与左心室心肌肥大有关[37]，因此SGLT2i可能通过降低皮肤组织Na+含量而改善心肌重构，提高射血分数。

2.4 提高促红细胞生成素（EPO）及血细胞比容T2DM患者即使肾功能正常，血清EPO水平也较低，随着HbA1c水平升高，EPO水平进一步下降[38]。4种SGLT2i类药物（恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净）均可以使血细胞比容升高2%～4%。SGLT2i增加尿量的作用在治疗后24 h达到峰值，1周内恢复到基线水平，而血细胞比容在2个月后继续升高，这意味着血细胞比容升高并不能用利尿引起的血液浓缩来解释。T2DM患者应用达格列净治疗后，EPO水平升高，并在2～4周内达到稳定，网织红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容随着EPO的增加而增加，虽然噻嗪类药物较SGLT2i有更强的利尿作用，但这些药物并不升高血细胞比容或EPO，这说明血细胞比容的增加更可能是因为EPO增加导致[39]。对EMPA-REG OUTCOME研究数据进行分析显示，血液浓缩是降低CVD死亡最重要的调节因子，约50%的心血管益处归因于血细胞比容的升高[30]。进一步研究认为，SGLT2i通过抑制肾小管滤过液中Na+重吸收，减少三磷腺苷（ATP）的消耗，缓解近端小管上皮细胞的代谢压力，从而减少近端小管周围微环境的缺氧。这可能在一定程度上使局部肌成纤维细胞向产生EPO的成纤维细胞逆转，从而导致造血功能增强和血细胞比容升高[40]。因此目前认为，SGLT2i介导的EPO增加导致新红细胞形成和血细胞比容增加有助于增加心脏供氧，从而改善心脏功能。

2.5 降低血压和心脏后负荷 高血压是糖尿病患者的常见并发症，两者相互促进，形成恶性循环，且高血压与心血管预后密切相关。SGLT2i在多项临床试验中均显示出有降压的作用[41]，降压可以降低心脏充盈压并降低心脏后负荷，提高心脏效率，这被认为是其心血管获益机制之一。最近一项荟萃分析纳入了43项随机对照试验共22 528例患者，结果显示，无论是否同时服用其他降糖药物或降压药物，SGLT2i与对照组相比，收缩压降低了约2.46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（-2.06 mm Hg，2.86 mm Hg）〕，舒张压降低约1.46 mm Hg〔95%CI（-1.09 mm Hg，1.82 mm Hg）〕[41]。而另一项荟萃分析采用动态血压监测进一步证实了SGLT2i的降压效果，结果显示SGLT2i低剂量组与高剂量组降压效果相当，与小剂量氢氯噻嗪降压效果类似，并证实了SGLT2i夜间降压效果更明显[42]。中心动脉压代表左心室收缩期的后负荷，是评价大动脉僵硬度的指标之一，与未来的心血管事件密切相关。目前已有证据表明，恩格列净和达格列净对中心动脉收缩压、中心脉压等动脉僵硬度的参数均有有益的影响[43-44]。

2.6 降低交感神经系统过度激活 在多种疾病如缺血性心脏病、HF、高血压、代谢综合征、T2DM及肾脏疾病中均可以观察到长期慢性交感神经活性增加[45]，较高的心率及心率随时间变化与死亡、心血管并发症的风险增加相关[46]。SGLT2i已被证明可以改善代谢综合征大鼠交感神经活动的昼夜节律[47]，并可以降低高脂肪饮食导致的小鼠肾脏和心脏酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平[48]。

SGLT2i在降糖、降压、利尿的同时不会导致反射性交感神经活动增加及心率的代偿性增加[49]。最近一项安慰剂对照研究共纳入了501例未接受其他降糖药物的T2DM患者，比较了鲁格列净治疗12周前后患者静息心率的变化，结果显示，当患者静息心率≤70次/min时，鲁格列净治疗前后静息心率无明显变化，然而在静息心率＞70次/min的患者中，鲁格列净治疗后静息心率明显降低，这是因为部分T2DM患者中枢交感神经活性升高，从而导致心脏周围交感神经活动增强，进一步使静息心率增加，而鲁格列净可以使异常升高的中枢交感神经活降低，但对中枢交感神经活动正常的患者则没有这种作用[50]。

2.7 降低炎症、氧化应激和改善内皮功能 慢性低度炎症是T2DM与其并发症相关的一个关键特征[51]，是加快动脉粥样硬化血栓与CVD进程的重要因素[52-53]，因此在高危人群中降低炎性反应可以使心血管获益[54]。越来越多的数据表明，SGLT2i可能抑制低度炎性反应，降低部分细胞因子和趋化因子的mRNA表达，包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6和单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、血清纤溶酶原激活物-1（PAI-1）等。SGLT2i还可能改善脂肪组织功能，诱导血清瘦素、脂联素和IL-6发生有利变化[24]。此外，SGLT2i可减少动脉斑块炎性细胞的浸润，从而对糖尿病伴动脉粥样硬化具有良好的治疗效果。因此，除了降糖之外，针对T2DM患者的炎性反应可能有助于解释SGLT2i改善心血管结局和死亡率的原因[54]。SGLT2i抗炎作用的潜在机制是多方面的，涉及体质量减轻，抑制脂肪组织炎性反应，降低酮体和尿酸水平或减弱氧化应激。氧化应激参与糖尿病并发症的发生，在动脉粥样硬化的进展中起关键作用，可能是由于自由基产生增加、抗氧化能力降低或两者兼有。内皮功能障碍是动脉粥样硬化过程的原动力[55]。已有证据表明，恩格列净可通过抑制主动脉内皮细胞SGLT-2和减少氧化应激来防止高血糖诱导的血管舒张功能损伤[56]，而达格列净也被证实有改善T2DM患者内皮功能的作用[57]。在另一项研究中，恩格列净可以通过降低心肌氧化应激，改善糖尿病小鼠的心肌结构、功能及纤维化[58]。最近研究表明，SGLT-2可能通过改善自由基生成或增强细胞的抗氧化能力而在预防心血管和糖尿病并发症中发挥重要作用[59]。

2.8 抑制左心室重构和心肌纤维化 左心室重构是HF发生和发展的关键因素，其特征为心肌细胞肥大、炎症、细胞外基质生成增加和心肌细胞死亡。细胞外基质生成主要受成纤维细胞调节，因此在HF患者的心脏结构重构中起重要作用。一项针对人心脏成纤维细胞的体外研究表明，恩格列净可以抑制细胞外基质重构，抑制促纤维化标志物的表达，包括Ⅰ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子和基质金属蛋白酶[60]。

动物实验结果显示，在射血分数保留的大鼠HF模型和压力负荷诱发的非糖尿病大鼠HF模型中，恩格列净均可以降低左心室质量、改善心脏收缩和舒张功能、增加血细胞比容[61-62]。一项采用高血压大鼠HF模型的研究结果显示，给予12周恩格列净可改善大鼠心房和心室重构，减轻心肌纤维化，使HF基因表达正常化[63]。研究显示，SGLT2i（达格列净）可以减轻大鼠心肌梗死模型中心脏成纤维细胞浸润和心肌纤维化[64]。在另一个压力超负荷诱导的大鼠HF模型中，达格列净可以改善心脏收缩功能，抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡[65]。

在临床试验中，SGLT2i同样被证实可以改善左心室重构。T2DM合并CVD的患者服用恩格列净3个月后，超声心动图显示左心室质量指数显著下降，且左心室舒张功能显著改善[66]。EMPA-HEART研究显示，服用恩格列净（10 mg/d）持续6个月较安慰剂组的左心室质量显著降低[67]。在类似的临床随机对照试验中，达格列净同样可以改善HF患者的左心室重构[68]。

2.9 提高心肌能量代谢效率 心脏需要持续的能量供应，健康的心肌细胞具有很强的代谢灵活性，可以使用多种物质包括葡萄糖、脂肪酸、酮体或者氨基酸来产生ATP。正常情况下，约90%的ATP产生是由脂肪酸和碳水化合物的氧化提供。在T2DM和衰竭的心脏中，心脏脂肪酸和葡萄糖氧化受损，更依赖于其他能量物质如酮体和支链氨基酸等[69-70]。SGLT2i治疗过程中由于尿糖引起的血糖水平降低，迫使细胞代谢向脂肪酸氧化和脂肪分解方向转移，以满足能量需求。较低的血糖水平刺激胰高血糖素分泌，抑制胰岛素产生，导致胰高血糖素/胰岛素比值升高，这些代谢变化促进了生酮作用。在心动过速诱导的犬HF模型中，慢性灌注β-羟丁酸可以改善心功能及心脏重塑[71]，而恩格列净可以通过提高葡萄糖和脂肪酸的氧化率使糖尿病大鼠心脏产生的ATP增加约30%[72-73]，说明SGLT2i在HF时可以提高心脏的能量供应，改善心脏能量匮乏状态。SANTOSGALLEGO等[74]使用球囊堵塞近端前降支2 h，在非糖尿病猪中诱发HF，并将动物随机分为恩格列净组和安慰剂组，共治疗2个月，结果显示恩格列净可以将心肌燃料利用从葡萄糖转向酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸，从而改善心肌能量，增强左心室收缩功能，并改善不利的左心室重构。

2.10 改善动脉僵硬度 动脉硬化是血管老化的标志，是发生心血管事件较好的预测指标。在一项纳入了40例1型糖尿病患者的试验中，恩格列净显著降低了患者动脉硬化参数，如颈动脉径向脉搏波速和径向增强指数[49]。另有研究显示，达格列净和卡格列净均可以降低T2DM患者动脉硬化参数[57，75]。

2.11 抑制Na+-H+交换蛋白 HF患者Na+-H+交换蛋白活性上调导致心肌细胞胞质中Na+浓度增加、Ca2+超载，线粒体中Ca2+浓度降低，这不仅加快HF进程，而且会增加心律失常患者猝死的风险。抑制Na+-H+交换蛋白活性可能是SGLT2i另一种有助于心脏保护作用的途径。研究显示，恩格列净可以抑制Na+-H+交换蛋白，降低胞质中Na+、Ca2+的浓度，增加线粒体中Ca2+浓度[76]。线粒体Ca2+浓度的增加对心肌细胞兴奋性收缩及线粒体的抗氧化能力至关重要[77-78]。同样的结果在经卡格列净或达格列净处理的鼠心肌细胞中也可观察到，因此表明SGLT2i具有此类效应[79]。

2.12 抑制心肌缺血/再灌注损伤 最近在大鼠心脏中进行的一项研究显示，与对照组相比，卡格列净治疗可通过减轻缺血/再灌注（I/R）损伤减少大鼠心肌梗死面积[80]。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）可能是I/R损伤的中介物[81]。CaMKⅡ的过表达和激活是HF的标志，其导致肌浆网中Ca2+浓度下降，从而导致心脏收缩功能障碍和心律失常[82]。恩格列净可降低小鼠衰竭和非衰竭心室肌细胞以及人类衰竭心室肌细胞CaMKⅡ的活性，从而升高肌浆网中Ca2+浓度，提高心肌收缩力[82]。

3 小结

SGLT2i最初被认为是一类降糖药物，但是目前的证据表明其作用机制已经远超出降糖作用，除了有明确的心血管保护作用以外，SGLT2i还有明显的肾脏保护作用，然而其对心血管系统确切的保护机制尚不明确，部分机制是理论推测的，或仅得到动物模型研究或人体小型研究的支持。在缺乏单一主要效应或统一假说的情况下，我们认为SGLT2i对患者的心血管保护作用可能存在多种机制或是多种机制共同作用的结果。目前SGLT2i已成为一种非常有前途的心肾保护药物，但同时也要认识到这类药物的潜在不良反应，包括泌尿生殖系统感染、直立性低血压、多尿、糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤和可能增加骨折发生率等[12，83-86]。最近，美国FDA已批准了达格列净用于患有心力衰竭且射血分数降低的成年人，以减少心血管死亡和心力衰竭住院的风险。但这类药物是否可以扩展到无T2DM的个体，以及是否可以用在HF一级预防中，仍有待于在未来的大型随机对照试验中进一步评估心力衰竭患者更多的特定指标的变化，如降低死亡率、改善心室重构、增加6分钟步行试验距离、降低相关血清标志物等。

作者贡献:陈学锋进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献收集、整理，撰写论文；容春莉、姚文静、张延涛、白文楼、贾永建、郝自强负责文献的收集和整理，并对论文及英文进行修订；齐晓勇负责文章质量控制及校审，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。