急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后血压变异性与预后相关性的研究进展

覃奇雄，梁志坚

脑卒中是我国第一位致死性疾病，每年有240余万人发生脑卒中事件，其中缺血性脑卒中占70%～80%[1-2]。在目前公认的时间窗内，使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓可使闭塞血管再通，重建血流，恢复缺血半暗带血供，是急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的有效治疗手段[3-4]。静脉溶栓后缺血半暗带有效再灌注水平以及是否发生症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）是影响预后的关键因素，而血压水平是上述两个因素的主要相关指标。静脉溶栓后血压过高可破坏血-脑脊液屏障，加重脑水肿并增加sICH风险，血压过低可引起脑组织低灌注，扩大梗死范围[5-6]。

近年来，随着24 h动态血压监测在临床上的广泛应用，血压变异性（blood pressure variability，BPV）对脑卒中患者预后的影响越来越受到重视。关于AIS急性期血压管理的研究焦点亦由急性期平均血压水平与预后的关系扩展到BPV与预后的关系。目前，关于静脉溶栓后BPV与AIS患者预后、sICH的相关研究较少。本文对静脉溶栓后BPV对AIS患者预后、sICH的影响及其潜在机制的研究进行综述，以期为临床实践中AIS患者静脉溶栓后血压管理提供参考。

1 BPV与静脉溶栓AIS患者预后的关系

BPV是描述一定时间内血压波动的程度，是各种因素（包括外界刺激和机体自身神经-内分泌系统）相互作用的结果，通常以动态血压标准差（standard deviation，SD）、变异系数（coefficient of variability，CV）和连续变异系数（successive variation，SV）来表示血压随时间推移所发生的变异性，或一段时间内血压整体发生变化的程度，目前对于BPV异常范围仍缺乏统一的诊断标准，目前临床上多以24 h收缩压变异 性（systolic blood pressure variability，SBPV）＜15.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），24 h舒张压变异性（diastolic blood pressure variability，DBPV）＜13.6 mm Hg为参考范围。按照观察时间长短可将BPV分为短时BPV（数分钟至数小时）和长时BPV（数天至数周），前者如心电监护或24 h动态血压监测BPV，后者如家庭自测的BPV。其中无创24 h动态血压监测不影响患者日常生活，可每15～60 min监测血压变化获得相关参数，已在临床广泛使用。目前国内外的AIS预后相关研究主要以短时BPV（24 h内多见）为主。

虽然AIS早期阶段血压的变化幅度较大，但目前临床工作中对血压的管理主要以基线血压或平均血压水平为基础，较少考虑患者的BPV，BPV对脑卒中预后的价值也很少被提及。近年来，BPV作为可能的影响脑卒中患者预后的因素越来越受到重视。多项研究表明，BPV不仅可通过增加sICH风险影响预后，还可通过引起颅内压升高，加重脑水肿，或导致血管痉挛，引发脑灌注压不足，加重脑缺血或侧支血管闭塞，影响AIS患者神经功能的恢复。ECASS-Ⅰ研究[7]分析615例AIS患者（无论有无溶栓）入院后72 h内的血压及BPV，结果显示72 h内较低的收缩压/舒张压以及较小的BPV是发病3个月良好预后的独立预测因子。YONG等[8]分析了ECASS-Ⅱ试验中793例AIS患者的血压数据，结果发现较高的基线血压水平、血压最高值、平均血压水平以及较大的SBPV均与AIS患者rt-PA静脉溶栓后3个月良好预后呈负相关，两项研究的结论具有良好一致性。最近SITS-ISTR研究[9]记录了28 976例AIS患者rt-PA静脉溶栓前、溶栓后2 h和24 h血压，结果发现BPV是AIS患者静脉溶栓后3个月sICH、致残率和病死率的重要预测因子，而与短期预后（发病24 h）关系不大。此外，有研究者发现，静脉溶栓后24 h BPV不仅与3个月预后相关，还与磁共振扩散加权成像（DWI）上梗死灶扩大和早期神经功能恶化有关，而SBPV大是血管未再通患者梗死灶扩大和预后不良的独立预测因子[10]。上述研究表明，静脉溶栓后短时BPV大与脑卒中患者神经功能恶化、预后不良或死亡独立相关。

然而，对于超过24 h的长时BPV与预后转归的关系尚不明确。由于大部分AIS患者急性高血压反应可于7 d内恢复至脑卒中前水平，因此监测静脉溶栓后长时BPV，可能更有利于阐明BPV与预后的关系。此外，部分研究未针对潜在的混杂因素（如年龄、血糖、高血压、心房颤动、神经功能缺损严重程度等）进行多重校正，可能会导致结果存在一定的偏倚。

2 血压骤降可能预示静脉溶栓AIS患者血管再通

研究表明，约70%的AIS患者发病24～48 h内可出现血压升高，即使既往没有高血压病史的患者亦可见短暂的血压升高[11]。AIS急性期患者血压升高可能与高血压病史、神经内分泌系统激活、血压自主调节功能受损、头痛、感染、尿潴留等因素有关，被称为急性高血压反应，大部分患者于发病7 d内逐渐下降至脑卒中前血压水平[12-13]。脑梗死急性期大脑对缺血产生反应，通过自我调节提高脑灌注，导致血压升高，是维持缺血半暗带血供的一种代偿机制，当静脉溶栓血管再通后，较多的侧支循环开放，机体不再需要这种代偿来增加脑灌注量，因此静脉溶栓早期血管再通的AIS患者血压会自发下降。

DELGADO-MEDEROS等[10]使用经颅多普勒（TCD）评估80例大脑中动脉闭塞的AIS患者rt-PA静脉溶栓6 h后血管再通情况，并监测患者入院时及静脉溶栓后24 h内的血压，结果显示，静脉溶栓24 h后患者收缩压较入院时明显下降，而且血管再通者的血压下降更明显，相比于血管再通者，血管未再通者SBPV及DBPV更大。为了进一步探讨“血压骤降”与血管再通的关系，YAN等[14]对161例接受rt-PA静脉溶栓的大动脉闭塞型AIS患者进行24 h血压监测，将溶栓后2 h内连续两次测量之间收缩压下降≥20 mm Hg定义为“血压骤降”，并于溶栓24 h后行CT血管造影（CTA）/磁共振血管成像（MRA）评估血管再通。结果发现，溶栓24 h后82例（50.9%）患者出现了收缩压“骤降”，87例（54.0%）患者获得血管再通，在调整心房颤动、冠心病和高血压病史影响因素后，“血压骤降”现象仍是血管再通的独立预测因素（OR=2.1）。此外，NAGARAJA等[15]研究也发现，rt-PA静脉溶栓后，早期神经功能改善和收缩压下降≥20 mm Hg可能是血管再通的临床征象。然而，目前血压变化在溶栓后血管再通方面的研究相对较少，且由于检查的限制，一些研究的血管再通时间点不明确，尚不能说明血压骤降与血管再通之间存在确定的因果关系。血压是临床上相对容易监测和获取的指标，相信随着研究的不断深入，溶栓后特定时间内的血压下降幅度值或BPV可能成为预测血管再通的标志，也是未来研究的方向。

3 BPV对AIS患者静脉溶栓后出血性转化的影响及其可能机制

据报道，在接受静脉溶栓的患者中，出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）的发生率为10%～30%[16-17]。血压升高常见于AIS患者中，当基线收缩压和溶栓后24 h内血压的最大值和平均值越高时，HT的风险越高[5-6]。尽管一些研究表明HT与血压绝对值有关[5-6]，但静脉溶栓后HT发生与BPV之间的关系尚未完全确定。

ECASS-Ⅱ研究[8]显示，AIS患者静脉溶栓后24 h内SBPV大与HT风险增加显著相关（OR=2.26）。2010年，KO等[5]研究首次报道了在不依赖血压水平和静脉溶栓情况下，AIS患者SBPV大与HT的发生独立相关。此外，SAMURAI登记研究[18]对527例AIS患者静脉溶栓后24 h内每4 h测量一次血压，结果发现血压每升高10 mm Hg，发生sICH的优势比为SD：2.52〔95%CI（1.26，5.12）〕、CV：3.15〔95%CI（1.12，8.84）〕、SV：1.82〔95%CI（1.04，3.10）〕，死亡优势比为2.85〔95%CI（1.47，5.65）〕，4.67〔95%CI（1.78，12.60）〕和 1.99〔95%CI（1.20，3.25）〕，提示早期SBPV大与静脉溶栓后sICH和死亡呈正相关。LIU等[6]研究发现，静脉溶栓后6 h内最高的SBPV也与sICH和脑实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）显著相关。此后，越来越多的研究表明，早期BPV与静脉溶栓后HT相关[9，19-20]。然而，也有研究得出相反的结论。KELLERT等[21]分析427例AIS患者rt-PA静脉溶栓后24 h内BPV发现，在单因素分析中，SBPV大与sICH显著相关（P=0.03），而纳入回归分析后这种相关性抵消，该研究提示静脉溶栓后早期BPV不增加HT/sICH的风险。尽管BPV与AIS患者rt-PA静脉溶栓后HT之间的关系存在一定争议，但绝大多数研究倾向于认为溶栓后早期BPV，尤其是SBPV大是HT/sICH的独立危险因素。

目前，BPV导致HT的病理生理机制尚未清楚，推测可能与以下几个方面相关：（1）对血管壁/血-脑脊液屏障的影响：较大的BPV可使血管壁的收缩/舒张幅度增大，对血管内皮细胞形成冲击性损伤，破坏血管壁完整性；BPV不稳定，可加剧血-脑脊液屏障的再灌注损伤，使血管通透性增加，最终导致HT发生[22-23]。（2）对脑灌注的影响：发生脑梗死时，脑血流的自动调节机制被损坏，缺血半暗带血液供应依赖于灌注压，静脉溶栓后闭塞血管的不完全再通或侧支血管开放不良，即使很小的血压变化也可以导致灌注过低或过度，若此时血压骤然升高，将进一步加重血管损害，增加HT发生风险[24]。因此，早期合理管理血压，使血压平稳下降至相对安全范围，尽可能减小BPV，对于预防AIS患者静脉溶栓后HT的发生、改善预后至关重要。

4 AIS患者静脉溶栓后的血压管理

上述多项研究表明，BPV是独立于平均血压水平影响AIS患者静脉溶栓预后的一个重要因素。那么，静脉溶栓后早期血压管理就成了一个不可回避的问题。然而，在缺乏大数据研究的情况下，关于AIS患者rt-PA静脉溶栓前、中、后的最佳血压管理方案尚缺乏明确的共识。各国根据国情制定了大概的指导方案，美国推荐对于准备接受静脉溶栓的患者，血压控制在＜185/110 mm Hg（Ⅱ级推荐，B级证据）[25]；中国推荐对于准备接受静脉溶栓的患者，血压控制在＜180/100 mm Hg（Ⅱ级推荐，B级证据）[26]。尽管如此，静脉溶栓后sICH的事件仍在发生，严重影响患者的预后。因此，积极探索有利于改善AIS患者静脉溶栓预后的最佳血压控制范围是非常必要的。

2009年，SITS-ISTR研究[27]纳入了11 080例静脉溶栓患者进行回顾性分析发现：溶栓后2～24 h收缩压升高与sICH呈线性关系，与死亡呈“U”型关系，收缩压维持在140～150 mm Hg时3个月预后转归不良的风险最低，对新发现的中度高血压患者静脉溶栓后7 d内进行降压治疗可获得良好预后。IST-3研究[28]也显示，AIS患者静脉溶栓后24 h内血压大幅度下降和启动降压治疗可显著降低6个月预后不良的风险，这一结果为进一步研究降低AIS血压或BPV的药物提供了依据。然而，近期国内一些研究发现，早期强化降压虽不能改善接受静脉溶栓AIS患者的预后，但可一定程度上减少HT的发生[29-30]。2019年一项随机、双盲、开放性的ENCHANTED试验[31]显示，与指南推荐的血压管理（收缩压＜180 mm Hg）相比，AIS静脉溶栓患者早期收缩压控制在130～140 mm Hg是安全的，且可显著降低颅内出血的风险，但并未改善患者临床转归。该研究认为其结果可能不支持临床实践的重大转变，尚需要进一步的研究来了解早期强化降压对超急性静脉溶栓AIS患者的利与弊及其潜在机制。目前，关于AIS静脉溶栓后早期血压管理的研究较少，需要更多的临床随机对照试验进一步探索。尽管AIS患者静脉溶栓后何时启动降压、使用何种降压药尚不清楚，但根据目前的研究结果，将收缩压平稳地控制在141～150 mm Hg可能有利于改善患者的预后。此外，血压管理应根据患者的脑卒中类型、发病机制以及合并症等个体化选择，确定各种血流动力学因素，包括缺血性半暗带、大血管闭塞、侧支循环和再通状态，降压过程不仅强调血压水平达标，还应根据患者的BPV选择降压药，以求达到精准的降压效果。

5 小结

综上所述，短时BPV可能是AIS患者静脉溶栓后症状性颅内出血、不良预后以及死亡的独立预测因素，溶栓后“血压骤降”可能预示着血管再通。然而，针对BPV的研究尚处于初始阶段，还有许多问题尚未能完全阐述，静脉溶栓后长时BPV与AIS患者预后的关系尚不清楚。目前，静脉溶栓后的最佳血压管理，尤其在降压指征、降压药物和降压幅度方面的研究较少，尚需大数据临床对照试验深入研究和了解BPV对接受静脉溶栓AIS患者的影响，为指导临床更优化的血压管理提供客观依据。

本文文献检索策略:

以“blood pressure，blood pressure variability，stroke，thrombolysis，prognosis”为英文关键词检索PubMed，以“溶栓，脑梗死/缺血性脑卒中，血压，血压变异性，预后”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台，检索时间为建库至2019年，纳入与主题相关的文献，排除摘要汇编、会议论文、学位论文等。

作者贡献:覃奇雄、梁志坚进行文章的构思与设计，可行性分析，对文章整体负责，监督管理；覃奇雄进行文献/资料收集及整理，撰写论文；梁志坚进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。