基因-环境因素相互作用与高血压的关系及其对社区管理的建议

史云聪 ，王立立 ，郭艺芳 *

高血压是心肌梗死、心力衰竭以及脑卒中等心脑血管疾病发生的首要危险因素。国家卫生健康委员会2019年8月发布的《中国高血压防治现状蓝皮书2018版》中数据显示，2012年我国18岁及以上人口的高血压患病率为25.20%，2015年上升至27.90%，我国高血压患病率逐年升高［1］，而高血压是遗传和环境因素共同作用的结果，不仅与缺乏运动、超重或过量饮酒等生活方式有关，也与基因密切相关［2］。如今，随着精准医学技术的不断发展，基因检测在高血压的诊断及治疗中扮演着重要角色。因此，本文结合近年来发表的相关研究，对基因-环境因素相互作用与高血压的关系进行综述，并为社区更加精准有效的防控高血压提出了建议。

1 基因-环境因素相互作用与高血压的关系

1.1 基因-钠相互作用与高血压的关系 饮食中高钠摄入是增加高血压发生风险的最重要因素之一。中国高血压防治指南2018年修订版（以下简称“指南”）建议，高血压患者每日摄盐量应＜6 g，减少钠盐摄入，增加富钾食物摄入，有助于降低血压［2］。基因-钠相互作用在高血压的发生中起着重要作用，识别高血压高危人群有助于为其尽早提供有效的预防手段。一项病例对照研究评估G-蛋白β3亚基（GNB3）多态性与膳食钠摄入对高血压的影响，结果发现携带TT基因型和高钠饮食（＞4 800 mg/d）的受试者与携带TC或CC基因型和低钠饮食（＜2 400 mg/d）的受试者相比，更易患高血压。有研究表明，GNB3-C825T多态性可能通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统对高钠饮食产生影响，这提示GNB3可以作为一种简单、廉价的遗传标志物，用于检测早期血压的盐敏感性［3］。为进一步研究调节钠对血压影响的遗传因素，对8 768例日本受试者进行全基因组关联研究分析发现一个3'-BCL11B基因位点多态性和钠相互作用与血压有关。进一步统计分析3'-BCL11B基因位点的突变rs8022678基因型，将携带rs8022678基因型受试者分为钠敏感（rs8022678A携带者）和钠不敏感（非rs8022678A携带者）亚组，进行线性回归分析发现，日钠摄入量与非rs8022678A携带者的收缩压和舒张压呈正相关，与rs8022678A携带者的收缩压和舒张压无显著相关性。因此与非rs8022678A携带者相比，rs8022678A携带者减少钠盐摄入对血压的影响更大，获益更多，rs8022678A可能是调节钠对血压影响的遗传因子［4］。PARK等［5］进行的一项研究发现24 h尿钠和24 h尿钠/钾比值与血压和高血压呈显著正相关，24 h尿钾与血压、高血压无明显关系。这为低盐饮食可降低血压和高血压发生风险提供了证据支持，通过对高血压与尿钠钾因素、遗传因素的关系分析表明，c-src酪氨酸激酶（CSK）与尿钠/钾比值相互作用对高血压发生风险有影响。CSK-MIR4513-rs3784789、LOC101929750（LOC101929750）-rs7554672与高血压呈负相关。Muskelin 1蛋白（MKLN1）-rs1643270和跨膜蛋白4（TENM4）-rs10466739与高血压呈正相关。而在日本，盐摄入量与钠尿肽前体蛋白A（NPPA）-rs5063（Val32Met）之间的相互作用与收缩压有显著的相关性［6］。

综上所述，有GNB3TT、3'-BCL11B-rs8022678A、MKLN1-rs1643270、TENM4-rs10466739和 NPPA-rs5063基因型个体膳食高钠更易患高血压。因此，建议具有这些基因型的高风险个体在日常生活中需限盐以减少高血压的发生。未来应进一步研究盐易感基因对血压的调控作用以深入探讨盐敏感性高血压的发病机制，识别高血压高危人群，从而为其提供合理的干预措施。

1.2 基因-饮食相互作用与高血压的关系 饮食因素与高血压发病有关。长期喝浓咖啡、饮食中饱和脂肪酸过多、不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸比值降低等饮食习惯均可使血压升高。指南建议，高血压患者饮食以水果、蔬菜、低脂奶制品、富含食用纤维的全谷物、植物来源的蛋白质为主，减少饱和脂肪和胆固醇摄入［2］。尽管大量研究调查了单一食物或营养素在高血压致病原因中的作用，但是最近的一项研究建议采用一种控制高血压的饮食方法（DASH）可显著降低血压［7］。一项前瞻性队列研究将已知的29种遗传变异纳入遗传风险评分，根据问卷调查获取的食物摄入数据计算DASH评分（表示对DASH饮食的依从性），结果提示DASH评分的每 10 个单位增量与收缩压降低 0.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）相关，与舒张压无关，DASH评分与高血压发生呈负相关；遗传风险评分≥29分（高遗传风险；相对于＜29分）与舒张压增加0.7 mm Hg显著相关。由此表明5～7岁儿童坚持DASH和遗传倾向均与血压有关。对DASH有更高依从性与5～7岁儿童的收缩压和高血压发病率较低有关，而较高的遗传风险谱与较高的舒张压有关［8］。南欧的研究中发现一氧化氮合酶3（NOS3）-rs1799983TT基因型受试者比NOS3-rs1799983GG基因型受试者高血压易感性高2.30倍。此外，还观察到对于超重个体，NOS3-rs1799983T等位基因携带者的舒张压高于NOS3-rs1799983GG基因型。研究证明NOS3-rs1799983多态性可能与南欧人群高血压发生有关，并受膳食脂肪和体质指数（BMI）的影响［9］。韩国的一项基因组和流行病学研究表明，在细胞色素P4F2（CYP4F2）-433VV基因型的受试者中，虽然ω-6与ω-3多不饱和脂肪酸摄入量之间以及ω-6/ω-3与血压之间无关联，但较高的ω-3多不饱和脂肪酸摄入量与血压明显降低相关［10］。

综上所述，建议NOS3-rs1799983T等位基因个体应注意控制体质量，避免超重从而增加高血压的易感性。同时CYP4F2-433VV基因型的个体应在平时摄入较多的ω-3多不饱和脂肪酸可促使血压降低。至今有关基因-饮食与高血压的关系研究仍较少，未来希望在此领域可以做更多的研究，以发现更多有关饮食与高血压易感性相关的遗传基因，为携带相关位点的高血压敏感者制定个体化的饮食治疗方案，这对高血压的有效防治具有重要意义。

1.3 基因-酒精相互作用与高血压的关系 适度的饮酒对于改善心血管功能，降低心血管疾病的发病率可能有益，但是大量饮酒会加重血压波动，早期会因利尿作用而出现血压偏低，后期会使血压偏高。指南建议，每日酒精摄入量男性≤25 g，女性≤15 g；每周酒精摄入量男性≤ 140 g，女性≤ 80 g［2］。基因变异和饮酒之间的相互作用会影响血压。研究者在亚洲人群中发现了一种新的与血压调节相关的遗传变异位点，rs1297184是富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）的内含子变异体，rs1297184-酒精相互作用仅对舒张压有显著影响，而对收缩压无显著影响。目前没有明确的证据表明LGR5-酒精相互作用的机制与血压有关。LGR5对醛固酮调控的作用和慢性酒精作用降低LGR5的表达可能是一种潜在的机制。醛固酮作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分，吸收钠离子进入肾脏，导致血管内容积增加，随后血压升高。转染LGR5的细胞抑制醛固酮的产生，降低细胞增殖并通过非典型Wnt信号通路增加细胞凋亡。因此，LGR5的遗传变异可能影响醛固酮功能，从而抑制血压升高，且随饮酒量的增加，LGR5的小等位基因（CC）比其主要等位基因（TT）对血压的影响更大［11］。一项在欧洲祖先和多祖先中的Meta分析中发现了基因-酒精在血压上的相互作用并鉴定了54个血压位点［12］。总之，LGR5通过对醛固酮调控和慢性酒精作用降低其表达进而影响血压变化。此外，有研究发现，Bcl-2-associated athanogene 3（BAG3）（位于rs201383951下游183Kb）有助于酒精引起的神经变性［13］。同时，BAG3通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路发挥血管舒张作用，从而参与血压调节［12］。这些发现为血压调节机制提供了新的见解。未来还需进一步研究更多与酒精-高血压有相关性的基因，为揭示酒精调节血压的机制提供新的方向。

1.4 基因-吸烟相互作用与高血压的关系 吸烟会促使高血压发生。吸烟影响血压的机制在于烟草中的尼古丁可兴奋中枢和交感神经以及刺激血管内的化学感受器，使心率加快和小动脉收缩导致血压升高。吸烟对高血压的影响与患者的遗传因素相关。SUNG等［14］纳入610 091例个体研究收缩压和舒张压结合基因-吸烟相互作用的全基因组关联Meta分析，在全基因组81个变异位点中，10个变异体显示了与吸烟暴露状态的相互作用。这10个变异体均在非洲人祖先中发现，变异体对吸烟者血压影响较大。细胞色素P450（CYP450）是一个超级家族的半胱氨酸酶，其参与许多内源性和外源性物质代谢。CYP4A家族主要在心血管和肾组织中表达，其中CYP4A11基因位于第1p33号染色体上，对肾小管、血管功能和动脉压的长期控制有很强的生物学效应。一项研究旨在探讨CYP4A11单核苷酸多态性和基因-环境相互作用对原发性高血压病发生风险的影响［15］。分析表明，CYP4A11-rs1126742的C等位基因携带者的原发性高血压病发生风险明显高于TT基因型携带者。CYP4A11-rs3890011的G等位基因携带者的原发性高血压病发生风险也明显高于CC基因型携带者。携带CYP4A11-rs1126742的TC或CC基因型的吸烟者原发性高血压病发生风险最高。因此，CYP4A11-rs1126742和CYP4A11-rs3890011之间的基因-基因相互作用以及CYP4A11-rs1126742和吸烟之间的基因-环境相互作用与原发性高血压病发生风险增加有关［15］。建议CYP4A11-rs1126742的TC或CC基因型的个体应避免吸烟，以减少原发性高血压病的发生。未来尚需在全基因组范围内识别出与吸烟共同作用影响血压的新基因位点，以实现高血压的早期发现、早预防及早治疗。

1.5 基因-肥胖相互作用与高血压的关系 高血压与肥胖之间的关系密切。许多环境因素和遗传性状相互作用导致肥胖相关的高血压。肥胖相关性高血压也可能会伴有心血管和肾脏生理的变化，这是由于交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致肾小管水钠潴留和心率增加，以及全身血管阻力的下降所致。FTO蛋白是非血红素Fe（Ⅱ）/双加氧酶AlkB家族的成员，FTO蛋白在下丘脑中高表达，主要通过下丘脑调节食物摄入和能量稳态而导致体质量增加。此外，FTO可能通过参与交感神经血管舒缩张力的调节而导致血压升高。研究表明在FTO位点中，rs9930333的纯合子个体BMI比正常人高1.8 kg/cm2，血压也比正常人高3.6 mm Hg［16］。肥胖与高血压发展之间的另一个可能的联系是瘦素基因。瘦素是脂肪组织产生的一种激素，其在肾脏和心脏等器官的代谢和疾病中也起着重要作用，与血压控制、食欲、能量利用和营养吸收有关。高血压患者血浆瘦素水平高，在肥胖、代谢综合征等病理情况下，长期高瘦素水平可导致内皮功能损害，同时还可激活交感神经系统，以及增加肾脏水钠重吸收而引起水钠潴留，共同参与高血压的发生［17］。瘦素基因5'区的变异与BMI和肥胖的增加有关。瘦素基因的多态性也与肥胖有关，其中一种多态性称为C532T，在3'-非编码区涉及一个碱基对的变化，研究发现C/T杂合子的脉压比C/C纯合子低22%［18］。

综上所述，肥胖个体的FTO基因和瘦素基因与高血压患病存在相关性。肥胖和遗传因素之间的相互作用参与了调节血压的途径，在肥胖个体高血压的发展中起着重要作用。因此，建议具有这两种基因的肥胖人群尽早控制体质量来降低高血压发生风险。未来仍需更多地了解与肥胖相关的高血压的遗传基础，这将有助于研发出新的诊断方法以及确定针对肥胖高血压的新的个性化治疗目标。

1.6 基因-运动相互作用与高血压的关系 缺乏运动是高血压发生的重要危险因素之一。经常进行运动可预防高血压发生并延长寿命。运动可通过减少交感神经活动、调节血管舒缩状态以及改善胰岛素敏感性等机制参与血压调节。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子（vaspin）-rs2236242多态性与步行运动的相互关系分析表明，每天步行1 h以上可显著降低代谢综合征、血压升高和三酰甘油（TG）水平升高的风险［19］。载脂蛋白C3（APOC3）是脂蛋白代谢的重要调节因子，与高三酰甘油血症密切相关。血脂异常引起的血管内皮功能障碍可能导致外周血管阻力增加，从而引起高血压。此外，血脂异常还通过增加动脉僵硬和降低动脉顺应性而促进高血压的发生。在一项针对韩国人的前瞻性研究中，测试了影响TG的基因变异APOC3（T-455C、C-482T、C1100T和SstI）是否与韩国成年人高血压的发病有关，并评估了APOC3-C1100T基因型与高血压发生的关系［19］。分层分析表明，在 BMI＜25 kg/m2的受试者中，APOC3-C1100T的TG-衰减等位基因与高血压发生风险显著降低有关。然而，在BMI较高的受试者中，没有观察到显著的结果。进行低体力活动APOC3T-455C的C等位基因和APOC3C-482T等位基因的携带者发生高血压事件低于非携带者。出现此研究结果的原因可能是体力活动通过改善内皮细胞功能、动脉硬化和胰岛素抵抗进而降低血压。在TG和高密度脂蛋白胆固醇循环水平的相关性方面，APOC3T-455C的C等位基因和APOC3C-482T的T等位基因低体力活动受试者与较高水平的TG显著相关，然而，在高强度体力活动的受试者中未发现相关性［20］。一项研究发现，在静态握力训练期间瞬时受体电位1（TRPV1）-rs222747的GG与GC/CC小等位基因携带者相比，运动收缩压较低，而缓激肽B2（BDKRB2）-rs1799722的CC与CT/TT小等位基因携带者的比较，运动舒张压和心率较低。携带TRPV1-rs222747和BDKRB2-rs1799722两个小等位基因的个体收缩压和舒张压相比非携带小等位基因者较大，这些差异在男性中更显著，这些发现表明TRPV1和BDKRB2受体的变异可以联合促进静态握力训练过程中的血压变异性［21］。

综上所述，vaspin-rs2236242基因型与APOC3T-455C等位基因、APOC3C-482T等位基因的个体分别进行步行＞1 h和低体力运动可降低高血压发生风险。近年来有关运动与高血压相关性基因的研究仍较少，不同基因型的个体对不同类型的运动引起的血压变化也存在差异。因此，未来仍需进一步分析探讨运动与高血压发展相关的基因变异，这对于为不同基因型高血压易感者制定合理的个性化运动处方具有重要意义。

2 对社区管理的建议

面对高血压这一重要的公共卫生问题，社区医生应该尽早完善社区高血压综合防治的管理，积极推进高血压社区综合防治工作。而当今社区高血压防治主要的实施方案是制定健康教育策略和普及基因检测方法，以达到高血压的早发现、早诊断、早治疗。

2.1 控制危险因素，预防高血压的发生 社区医生可从控制高血压患者的危险因素着手，给予患者健康科普教育，从而预防高血压的发生。（1）饮食：社区医生应对高血压患者进行健康饮食的指导。指南中指出高血压患者每日摄盐量应＜6 g，建议患者可以通过减少食用烹调用盐及含钠高的加工食品，限制钠盐摄入量。同时增加膳食中钾摄入量可降低血压，比如增加富钾食物（新鲜蔬菜、水果和豆类）的摄入量等［2］。（2）戒烟限酒：社区医生应对每位来诊患者仔细询问吸烟、饮酒情况，并通过普及烟草对心血管的危害强烈建议患者戒烟；建议高血压患者不饮酒，如饮酒，可以按照指南中的标准（每日酒精摄入量男性≤25 g，女性≤15 g；每周酒精摄入量男性≤140 g，女性≤80 g）适度饮酒，以降低高血压发病风险［1］。（3）运动：社区医生应建议高血压高危人群或高血压患者，除日常生活的活动外，4～7 d/周，累计30～60 min/d的中等强度运动（如步行、慢跑、骑自行车、游泳等），这不仅可以控制体质量，还可预防高血压及并发症的发生。

2.2 高血压的基因检测与干预 高血压发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。现有研究发现至少120个基因位点与血压调节有关［22］，但关于基因检测在高血压诊断与治疗中的应用价值仍有待于深入探讨。目前已被明确的单基因性高血压主要包括糖皮质激素治疗有效的醛固酮增多症和Liddle综合征［23］，这两种疾病只有通过基因检测才能确诊。对于其他多数高血压患者而言，基因检测对高血压的诊断不能提供有意义的指导。因此，除了少数发病年龄早、血压严重升高且药物治疗效果欠佳的高血压患者，不建议将基因检测作为常规的筛查项目。在降压药物选择方面也同样如此。虽然一些研究发现基因表型与不同类型降压药物的降压效果有一定关系，但尚不足以作为药物选择的依据。由于社区医院的医疗水平及医疗设备条件有限，一般不具备开展基因检测的条件。但对于经过充分生活方式干预和多种药物治疗后血压仍不能满意控制的患者，可以建议患者到上级医院进行包括基因检测在内的继发性高血压筛查。

高血压控制的根本方针是预防为主，防治结合。因此建立完善的社区医疗防治体制，才能实现高血压的早期诊断与治疗，进而降低其患病率和靶器官损害的发生。

3 小结与展望

本文讨论了常见的生活方式改变与高血压相关的基因-环境相互作用。非药物治疗是降压治疗的基本措施，无论是否选择药物治疗，均要保持良好的生活方式，如合理饮食、戒烟限酒、改善睡眠、规律运动。尽管目前已经发现了许多与高血压发病相关的基因变异位点，但要进一步深入了解高血压相关基因的调控机制，仍需开展更多实验研究。在精准医学的时代，临床医生应该考虑基因-环境相互作用以及适当的生活方式干预，可建议高血压患者进行基因型检测，目前虽然尚不能通过改变基因型来预防高血压发生，但可筛选携带高钠、肥胖等易患基因的高危人群，制定合理的个性化干预措施，改善其不良环境因素，以早期降低高血压发生率和治疗高血压。此外，其他混杂因素和相互作用因素的影响，如年龄、性别、种族，其他生活方式习惯（如缺乏睡眠），环境因素（如天气条件和空气污染）［24］，心理和社会因素［25］也需进一步分析。在适当的生活方式干预下，未来期待通过更加深入探究基因-环境与高血压的相互作用关系，揭示高血压危险因素相关易感基因的血压调节机制及病理生理学过程，为高血压的预防和治疗提供新的策略。

作者贡献:史云聪进行研究的设计，资料的收集、整理，论文的撰写；王立立进行论文的修订；郭艺芳负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。