《2020年欧洲非阻塞性冠状动脉缺血疾病专家共识》解读——提高分级诊疗能力，加强全-专联合管理

黄宝涛，陈茂

心绞痛是缺血性心脏病最常见的症状，全球罹患人数约有1.12亿，且女性患者比例高于男性［1］。心绞痛患者经侵入性冠状动脉造影检查发现高达70%的比例未检出阻塞性冠状动脉狭窄（狭窄程度≥50%）［2］，易被误认为非心脏原因引起的症状而导致治疗不足。临床上将这种具有可疑缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查没有发现阻塞性冠状动脉狭窄的疾病定义为非阻塞性冠状动脉缺血（nonobstructive coronary arteries，INOCA）。我国尚未有关于INOCA患病率的权威系统数据，但是临床上该类患者较为常见。INOCA并非良性现象，因冠状动脉造影基本上无法察见血管内径＜300 μm的冠状动脉微循环（前小动脉、小动脉以及毛细血管）情况，没有解剖上可直观解释的冠状动脉管腔狭窄，患者常被诊断为心脏神经症。即使患者存在典型的心绞痛表现，部分临床医生也会根据冠状动脉造影检查结果，使患者确信其不存在有临床意义的冠状动脉病变，而不予治疗或仅给予精神调节类药物治疗，患者可能会反复因为胸痛症状而就医。总之，INOCA的发生会增加患者未来心血管事件和反复再入院风险，降低生活质量，增加医疗费用支出。

近日，欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）与欧洲心脏病学会（ESC）冠状动脉病理生理学和微循环工作组联合发布了《2020年欧洲非阻塞性冠状动脉缺血疾病专家共识》［3］，对INOCA的最新观点进行了阐述，本文对该共识的重要内容进行解读，以期为临床筛查、诊断和全-专联合管理提供指导。

1 INOCA的病理生理分型

INOCA是指冠状动脉存在非阻塞性的粥样硬化病变，由于冠状动脉微循环障碍或心外膜冠状动脉痉挛而引起的需氧/供氧不匹配导致缺血症状，INOCA可以与阻塞性冠心病并存。根据INOCA的病理生理特点可分为微血管性心绞痛和心外膜血管痉挛性心绞痛两个亚型。微血管性心绞痛是由冠状动脉微循环障碍引起的心肌缺血表现，这种情况下的心肌缺血既可以是由微血管结构重塑（导致微循环持续的传导力下降）引起，也可以是由冠状动脉小动脉舒缩功能异常（导致动态的小动脉阻塞）引起，二者亦可同时存在。心外膜血管痉挛性心绞痛是由舒缩功能异常引起心外膜冠状动脉动态性阻塞所致的表现，Prinzmetal心绞痛即是其中的一种。

由于国内对冠心病的诊断主要还是依靠解剖学（冠状动脉造影）检查，而功能学检查的应用不足，所以对冠状动脉微循环障碍的诊断不足。而心外膜血管痉挛只有在患者有确切的变异型心绞痛的心电图表现（胸痛伴一过性ST段抬高）或造影显示冠状动脉血管痉挛、使用硝酸甘油等药物后痉挛缓解的情况下才能得以诊断，因此诊断的敏感性较低。INOCA的亚型在危险因素及病理生理学机制上有许多不同，决定了其治疗策略并非千篇一律，而应该有针对性的个体化制定［4］。

2 流行病学

大多数心绞痛患者没有阻塞性冠状动脉狭窄，女性的阴性率更高。美国一项多中心研究结果显示，接受冠状动脉造影检查的398 978例患者中，超过60%的患者没有发现阻塞性冠状动脉狭窄，而且39%的患者冠状动脉造影显示正常或近乎正常［5］。丹麦东部一项纳入11 223例心绞痛患者的研究显示，65%的女性和33%的男性冠状动脉造影显示非阻塞性冠心病，而且这个比例在1998—2009年间呈增长趋势，2009年女性比例高达73%［6］。

INOCA患者中，冠状动脉微循环障碍的比例在26%～54%波动，与检测方法及采用的诊断截点有关。吸烟、年龄、糖尿病、高血压、血脂异常以及一些促炎指标可能与冠状动脉微循环障碍相关。然而，美国 WISE（Women's Ischaemia Syndrome Evaluation）队列中，传统冠心病危险因素仅能解释不到20%的冠状动脉微循环障碍的变异，表明传统危险因素对于是否存在冠状动脉微循环障碍的区分度很差［7］；其他一些非传统指标，诸如炎症等相关指标可能贡献力更大。

心外膜冠状动脉舒缩功能异常引起的心绞痛比例在日本人中高于西方人群，激发试验检出的多支冠状动脉痉挛的比例在日本人（24.3%）和中国台湾地区人群（19.3%）中也明显高于白种人（7.5%）［8-11］。亚洲心绞痛患者的研究中，约50%的非阻塞性冠心病患者中检出冠状动脉舒缩功能异常［12］。此外，男性发生心外膜冠状动脉痉挛性心绞痛的比例高于女性，而具有血管舒缩功能异常的女性患者对乙酰胆碱更敏感，冠状动脉痉挛高发于40～70岁，与吸烟、糖尿病、高血压等危险因素相关［10］。

3 病理生理学机制

微血管性心绞痛可以是结构性的、功能性的，或二者并存［13］。冠状动脉微血管结构重塑表现为冠状动脉小动脉向心性重塑、血管壁/管腔比增加、心肌毛细血管密度降低等，引起微循环传导力下降、输氧能力受损。小动脉重塑后对血管收缩刺激物的敏感性增加，其对内皮非依赖性血管扩张剂（如腺苷）的反应表现为冠状动脉血流储备（CFR）下降、微循环阻力增加。冠状动脉小动脉功能调节异常通常发生在血流介导的血管舒张的中等或较大的小动脉内。正常生理情况下，心肌氧耗增加时，代谢产物堆积引起远端小动脉舒张，继而上游较大的小动脉以及心外膜冠状动脉发生血流介导的血管舒张；然而，在内皮功能受损时，上游动脉或小动脉舒张功能降低，甚至发生矛盾舒缩，对血管收缩刺激物的敏感性增加。在冠状动脉内乙酰胆碱激发试验中，小动脉调节功能异常可存在以下血流动力学表现：对药物的血管舒张反应降低、血流降低、发生弥漫性远端心外膜血管狭窄。

心外膜血管痉挛发生在对血管收缩刺激物产生最强血管收缩的高反应性冠状动脉节段。引起血管痉挛的刺激包括吸烟、药物、血压高峰、冷空气、情绪应激、过度通气、过敏反应等，紧邻药物洗脱支架植入边缘的冠状动脉节段也容易发生痉挛。

此外，冠状动脉血流的固有调节机制（代谢产物相关）、弹性动脉的血管僵硬度、动脉粥样硬化（慢性炎症过程）、弥漫性冠状动脉病变、血压、肥胖、代谢综合征、糖尿病、心脏自主神经系统等分别或相互作用，在INOCA的发病过程中扮演重要角色［14］。

4 临床表现及预后

INOCA患者临床症状和体征变异很大，常被误认为是非心源性的病因，导致治疗不足。INOCA的表现可以与阻塞性冠心病的心绞痛症状类似，还可以表现为气促、肩胛骨之间疼痛、消化不良、恶心、极度乏力、虚弱、呕吐以及睡眠障碍。具有相似症状的患者中，女性患阻塞性冠心病的可能性更低，且其为冠状动脉微循环障碍的可能性更大。INOCA引起的心绞痛并非良性现象，其与生活质量受损、日常工作生活能力丧失，以及死亡、发病、医疗支出、反复再入院、重复行冠状动脉造影的比例增加相关。一项Meta分析结果显示，由正电子发射计算机断层扫描（PET）或经胸多普勒超声心动图诊断的冠状动脉微循环障碍患者发生不良心血管事件的风险增高2～4倍，而在心外膜冠状动脉痉挛的患者中此风险增高2倍［15］。心外膜血管痉挛性心绞痛与心脏性猝死、急性心肌梗死、晕厥等不良事件相关。如果医生没有考虑到非阻塞性冠心病可能是引起缺血的原因，冠状动脉造影结果显示的非阻塞性冠状动脉狭窄反而可能使医生拒绝认同患者的症状，不恰当地停用治疗药物，引起患者反复入院、重复检查和不恰当的后续治疗。

5 诊断

总体而言，国内对冠状动脉功能学检查应用不足。操作相对复杂、较为耗时、治疗手段选择有限等可能是其中的一些原因。此外，国内对INOCA病因的意识不足，几乎不会有医生对非阻塞性冠心病患者进行侵入性功能学检查。临床上出现心电图缺血表现明显、单光子发射计算机断层成像术（SPECT）显示心脏节段性灌注差异而冠状动脉没有发现可解释的狭窄的情况，如果没有冠状动脉侵入性功能学检查的辅助，这种现象常会被认为是无创检查的假阳性造成的，而事实上，冠状动脉造影对冠状动脉微循环或舒缩功能的评估是远远不够的。更多的情况下，在冠状动脉造影过程中，介入医生有时会通过慢血流（造影剂通过整个冠状动脉血管床的帧数）来推测患者可能存在微循环功能障碍。而心外膜冠状动脉痉挛则主要依靠患者胸痛发作时伴有一过性的ST段抬高或造影过程中出现冠状动脉痉挛的表现进行诊断，所以诊断的敏感性较低；在没有冠状动脉痉挛发作的患者中采取药物激发试验是提高诊断敏感性的重要方法。

5.1 非侵入性检查 冠状动脉微循环功能和结构异常可以引起心肌灌注不足及缺血，常用的评估缺血的非侵入性方法依赖于检测左心室灌注的节段差异或节段性运动异常（如SPECT或多巴酚丁胺负荷超声心动图），而这些方法在整个左心室存在缺血的情况下是无效的，正如微循环障碍的患者。其他无创的检测方法包括经胸冠状动脉血流显像〔冠状动脉血流速度储备（CFVR）〕、心肌声学造影、PET（准确性高、可重复，提供灌注、左心室功能、CFR等参数）、心脏磁共振成像〔心肌灌注储备指数（MPRI）〕等。目前还没有在人体中直接观察冠状动脉微循环结构的方法。因此，现有的评估手段依赖于一些功能性的参数，例如心肌血流量或者CFR。CFR是指在各种血管活性刺激（如腺苷等）的作用下，最大充血状态下的平均峰值流速与静息平均峰值流速的比值。CFR综合反映了心外膜冠状动脉和冠状动脉微循环的血流状态，一旦心外膜动脉严重狭窄被排除，降低的CFR可反映存在冠状动脉微循环障碍。CFR降低的患者预后不佳，这种关系独立于造影证实的冠状动脉狭窄程度。2019年欧洲慢性冠脉综合征指南中建议心绞痛患者的诊断流程首选非侵入性检查方法。如果冠状动脉CT没有发现阻塞性冠心病，或者功能试验没有发现可逆的节段性心肌缺血，应当采用后续的非侵入或侵入性检查手段明确患者是否存在冠状动脉微循环障碍或者血管痉挛性心绞痛［16］。

5.2 导管室中的侵入性检查方法 侵入性检查方法是诊断INOCA的主要手段。由于INOCA的冠状动脉异常机制包括了微循环的结构改变以及小动脉或心外膜血管的舒缩功能障碍，在侵入性诊断方面也包括了基于CFR和微循环阻力参数对结构重塑进行测定，以及基于乙酰胆碱激发试验对血管舒缩功能异常的检测。2019年欧洲慢性冠脉综合征指南中对于持续有心绞痛症状，但冠状动脉造影正常或存在无血流受阻的患者进行基于导丝测量的CFR以及微循环阻力测量做出了Ⅱa类推荐［16］。对于考虑存在心外膜痉挛性心绞痛的患者，可以考虑冠状动脉内乙酰胆碱激发试验（Ⅱb类推荐）。基于以上检测手段，INOCA可以分为5种临床诊断亚型：微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛并存、非心源性胸痛及非血流受限的冠心病（例如弥漫的冠状动脉狭窄）。此外，在给予硝酸甘油后，校正的TIMI帧数＞27（帧频设置为30帧/s）表明存在静息血流受损的微血管性心绞痛，提示在静息状态下血管阻力增加。

5.3 具体的侵入性冠状动脉功能检查 侵入性冠状动脉功能检查同时包括了使用诊断导丝直接侵入性测量冠状动脉舒缩功能以及药物激发试验。

使用诊断导丝进行冠状动脉功能检查可在冠状动脉造影后进行。通常选择左冠状动脉前降支作为预设的靶血管，因为其支配区域广泛；如果检测阴性，临床怀疑其他血管病变，也可以检测其他冠状动脉。目前也有人提出局部微循环障碍的概念，但是多支血管的检查可能增加操作时间，带来的获益有限。诊断可选择的导丝包括基于冠状动脉内热稀释法的压力-温度传感导丝，或者基于多普勒技术的导丝。检测前需要使用静脉内给予腺苷或冠状动脉内弹丸式注射腺苷以获得内皮非依赖性血管扩张。

CFR可以通过热稀释法（静息下平均传导时间/充血状态下平均传导时间）或多普勒法（充血状态下血流速度/静息状态下血流速度）来计算。多项研究结果显示，基于热稀释法计算的CFR截点值为2.0，基于多普勒法计算的CFR截点值为2.5或更低时，具有预后预测价值。微循环阻力的计算需要结合压力和血流测量（热稀释法或多普勒法均可）。基于热稀释法的微血管阻力（IMR）指数是指最大充血状态下远端冠状动脉压力与充血状态下平均传导时间的乘积，IMR≥25表明微血管功能障碍。充血微循环阻力（HMR）指数是一个基于多普勒测量的指标，是冠状动脉内压力与充血状态下血流速度的比值，证据显示HMR指数可能比IMR指数更好地反映微循环的病理状态。既往研究显示，HMR＞1.9能够独立预测非阻塞性冠心病患者胸痛再发［17］。其他研究显示，以PET作为参照，HMR≥2.5 预测冠状动脉微循环障碍的灵敏度和特异度较好［18］。冠状动脉血流储备分数（FFR）是充血状态下远端冠状动脉平均压与主动脉压的比值，可以用来评估阻塞性冠心病患者血流是否受限，FFR≤0.8提示异常［19］。对于FFR连续性的数值变量，在运用一个二分类的截点值对患者血流状况进行判断时，必须考虑到患者的具体情况，例如处于截点值附近的患者属于正常还是异常要结合其他因素判断。总而言之，使用侵入性检查手段，可以使用CFR和IMR评估内皮非依赖性冠状动脉微血管功能障碍，也可以通过观察微血管或者心外膜冠状动脉对乙酰胆碱的反应评估内皮依赖性冠状动脉微血管功能障碍或血管痉挛反应，还可以使用FFR评估临界病变。目前，越来越多的国内医院配备了FFR，同时可以实现CFR的测定，由于后者同时反映了心外膜冠状动脉和微循环两者的信息，通过结合冠状动脉造影的结果，如果不存在明显影响血流的狭窄，可初步推断患者存在冠状动脉微循环障碍。

最常使用的血管反应激发试验是在冠状动脉内输注乙酰胆碱，通过血管内皮和平滑肌细胞的毒蕈碱受体影响冠状动脉收缩。标准的操作流程是序贯的输注浓度分别为10-6、10-5及10-4mol/L的乙酰胆碱，观察血管的收缩反应。

5.4 INOCA的临床诊断亚型及其诊断标准

5.4.1 微血管性心绞痛 机制为冠状动脉微循环障碍。诊断性导丝和腺苷试验：FFR＞0.8、CFR＜2.0、IMR≥25、HMR≥1.9；乙酰胆碱激发试验：无或＜90%的内径减小，有心绞痛症状，有缺血的心电图改变（表明存在微血管痉挛）。

5.4.2 血管痉挛性心绞痛 机制为心外膜血管痉挛。诊断性导丝和腺苷试验：FFR＞0.8、CFR≥2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰胆碱激发试验：≥90%的内径减小，有心绞痛的症状，有缺血的心电图改变。

5.4.3 同时存在微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛 机制为同时存在冠状动脉微循环障碍和心外膜血管痉挛。诊断性导丝和腺苷试验：FFR＞0.8、CFR＜2.0、IMR≥25、HMR≥1.9；乙酰胆碱激发试验：无、＜或≥90%的内径减小，有心绞痛的症状，有缺血的心电图改变。

5.4.4 非心源性胸痛 机制为非心源性的。诊断性导丝和腺苷试验：FFR＞0.8、CFR≥2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰胆碱激发试验：无或＜90%的内径减小，无心绞痛症状，无缺血的心电图改变。

5.4.5 非血流受限的冠心病（＜50%的狭窄） 机制为弥漫性的冠状动脉粥样硬化。诊断性导丝和腺苷试 验：FFR＞0.8、CFR ≥ 2.0、IMR＜25、HMR＜1.9；乙酰胆碱激发试验：无或＜90%的内径减小，无心绞痛症状，无缺血的心电图改变。

5.5 INOCA的侵入性评估流程 第一步：冠状动脉造影和测量左心室舒张末期压力，根据冠状动脉狭窄程度分为正常（0）、轻度（＜50%）、中度（50%～80%）。第二步：使用诊断性导丝和腺苷试验，结合FFR、CFR、IMR评估患者是否合并冠状动脉微循环障碍。第三步：进行乙酰胆碱激发试验，对INOCA患者进行临床亚型分类。

6 INOCA的管理及药物治疗

心绞痛患者的管理仍存在挑战。一方面存在过度治疗，一些不具有任何心血管危险因素的患者可能因常规体检发现心电图ST段或T波改变，或因为不典型的心绞痛症状伴非特异的心电图ST-T异常就被扣上“冠心病”的帽子，不必要地使用抗血小板、抗心绞痛等药物；另一方面存在治疗不足，一些心绞痛的患者因为冠状动脉造影没有发现阻塞性病变，医生可能忽视非阻塞性冠状动脉狭窄与心绞痛的关系，忽略INOCA病因的筛查，而使患者反复多次于各级医院、各个科室就诊，深受症状困扰。INOCA患者可通过社区卫生服务机构进行筛查，但考虑到对检测设备有一定要求，目前明确诊断还需要在较大的医疗机构完成，但患者的长期管理仍需回归社区卫生服务机构。INOCA治疗也需要一个多学科、常态化、个体化的综合模式，以期更好地提高患者的生活质量。我国专科医生在冠状动脉微循环障碍的诊治方面的理念走在世界前列，早在2017年，张运院士就牵头撰写了国际首部相关共识——《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》［20］。然而，临床实践仍与理论有一定脱节，其中既有临床医生认识上的问题，也有客观条件限制的问题。尽快结合我国临床实践的实际情况和具体需求，制定专业版和基层版的临床路径或许可以更好地使管理付诸实践。与此同时，加强对心血管专科医生及包括全科医生在内的非专科医生的相关培训，更新相关理念，提高对INOCA的认识非常重要。

6.1 INOCA患者的筛查与诊断 当全科医生接诊到具有可疑心肌缺血症状的患者后，应当评估患者的心血管危险因素、判断心绞痛症状是否典型、进行体格检查排查器质性疾病，并结合心电图检查，对胸痛患者进行初步甄别。当明确心绞痛发作时伴心电图动态改变，或者结合现有资料怀疑患者存在心肌缺血的可能性时，可以推荐患者进一步到专科医生处就诊。专科医生对患者心肌缺血可能性大小进行判断，并结合是否需要进行血运重建治疗对患者选择冠状动脉CT、侵入性冠状动脉造影或功能学检查。如果检查没有发现阻塞性的冠状动脉狭窄，应该考虑进行后续微循环功能评估或药物激发试验，以了解患者是否存在INOCA。

6.2 生活方式 患者的生活行为干预建议由专科和全科医生为主导，护理人员、营养师、心理医生、康复治疗师、运动医学专家共同参与。抗炎饮食、素食、地中海饮食等特殊饮食对改善冠状动脉血管功能异常的效果尚不清楚。需要加强对患者肥胖及压力应对能力的干预。

6.3 危险因素管理 高血压、血脂异常、吸烟、糖尿病均可能导致冠状动脉微血管病变及血管结构和功能异常，因此，应当对这些危险因素进行控制。降压药物的选择可以参考心绞痛的主要机制而定，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以改善冠状动脉微循环障碍患者的CFR、提高运动耐量、改善心绞痛症状，而且ACEI/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可以与钙离子拮抗剂及β受体阻滞剂联用。降脂药物他汀的抗炎特性对降低患者的CFR和血管痉挛有益。社区卫生服务机构长期的健康管理需结合2019年欧洲慢性冠脉综合征指南［16］及稳定性冠心病指南［21］中关于危险因素的管理建议开展，并监测患者危险因素的控制率。由于INOCA患者最主要的表现是心绞痛，全科医生在管理过程中，可以根据西雅图心绞痛量表（SAQ）判断其症状改善状况，若患者心绞痛症状改善不明显，或出现急性冠脉综合征的征象时，应该及时将其转诊至专科医生处。

6.4 抗心绞痛药物 由于INOCA患者异质性很大，且缺乏随机试验，对于INOCA患者症状的治疗具有一定挑战。药物的选择建议依据患者的冠状动脉病理生理学机制，例如是以微循环结构异常为主，还是以血管痉挛为主。CorMicA试验结果显示，基于INOCA病理亚型的药物治疗（所有患者接受侵入性功能学检查评估CFR、微循环阻力、FFR以及乙酰胆碱激发试验）与不分亚型的传统治疗相比，可以明显改善患者的心绞痛症状和生活质量［22］。

2019年欧洲慢性冠脉综合征指南中将硝酸盐类药物列为二线用药，而国内临床上对心绞痛的治疗常会首先选用硝酸盐类药物。值得注意的是，短效的硝酸盐类药物效果变异大且需要重复给药，长效的硝酸盐类药物通常无效、耐受性差，且因为窃血效应可能加剧微血管性心绞痛患者的症状。

对于乙酰胆碱激发试验证实的心外膜或微血管痉挛的患者，钙离子拮抗剂可作为一线选择；对于严重冠状动脉痉挛性心绞痛的患者，特别要注意，可能需要给予高剂量的钙离子拮抗剂，或需要同时联合非二氢吡啶类（如地尔硫）和二氢吡啶类的钙离子拮抗剂（如氨氯地平）；如果症状持续，硝酸盐类药物及尼可地尔（通过硝酸盐及激活钾通道介导血管舒张）也可考虑。

对于存在微血管性心绞痛、CFR降低、IMR增高的患者，可以选择β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或者ACEI。

对于围绝经期女性患者，可以联合低剂量αβ受体阻滞剂（如卡维地洛、阿罗洛尔）或β受体阻滞剂（如比索洛尔）和钙离子拮抗剂（如地尔硫）。

一些持续有心绞痛症状的患者可以考虑使用依伐布雷定。在2019年欧洲慢性冠脉综合征指南中，曲美他嗪作为症状不能控制的心绞痛患者的二线治疗。雷诺嗪通过降低钠、钾负荷改善心肌顺应性，也可以与一线药物联用治疗心绞痛，有研究表明其对微血管性心绞痛患者可能有益［23］。Rho激酶抑制剂降低血管壁收缩力，目前正在研究其对减轻冠状动脉血管收缩的效果。然而，雷诺嗪和Rho激酶抑制剂两种药物国内罕见应用。此外，低剂量的三环类抗抑郁药物可能对减轻心绞痛症状严重程度有一定效果。约25%的心绞痛患者对上述治疗均无效，可以考虑尝试增强型体外反搏治疗，但这种方法主要见于科研资料上［24］。

总之，目前临床上对于INOCA的诊断和治疗不足，而这种疾病与患者不良的临床预后相关。未来关于INOCA需要解决的问题包括：针对患病率开展大规模流行病学调查，进一步开展病理生理学机制研究，优化INOCA无创或有创的诊断方案，制定个体化治疗策略，强化临床医生意识等。国内外面临着相同的问题，面对需要众多解决症状的INOCA患者，希望通过对《2020年欧洲非阻塞性冠状动脉缺血疾病专家共识》的解读，能够使国内同道重视INOCA的存在，了解其危害，逐步摸索其诊断流程及方法，提高规范化的诊治能力。

作者贡献:黄宝涛负责共识翻译和整理并撰写论文；黄宝涛、陈茂负责文章的修改；陈茂负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。