主动脉瓣生物瓣长期耐久性的研究进展

曾咏、朱齐丰、陈俊、刘先宝综述，王建安审校

随着人口老龄化，心脏瓣膜病已逐渐成为威胁我国老年人群健康的一大重要因素，外科/微创瓣膜诊疗技术有望成为解决这一威胁的主要手段[1-2]。生物瓣已越来越多地被应用于瓣膜置换手术。外科主动脉瓣置换术（SAVR）中生物瓣的使用已超过了机械瓣，而目前所有的经导管主动脉瓣置换术（TAVR）均使用生物瓣[3]。生物瓣较机械瓣更受青睐，因为它具有较低的血栓形成率且不需要强制性的长期抗凝。然而，生物瓣容易发生结构性瓣膜退化（SVD），导致人工瓣膜的长期耐久性受限[4]。本综述主要介绍SVD 的评估标准、相关的发生机制、常用的评估方法以及不同种类生物瓣耐久性的临床研究结果。

1 SVD 的不同定义

涉及SVD 的文献非常广泛，大约有2 000 项观察性研究报道了生物瓣的耐久性，而比较不同类型生物瓣耐久性的最大障碍来源于SVD 定义的差异。2008 年心脏瓣膜介入术后发病率和死亡率报告指南将SVD 定义为“通过再次手术，尸检或临床研究确定的瓣膜功能障碍或恶化（不包括感染和血栓形成）[5]。”在2009 年美国超声心动图学会评估人工瓣膜的建议中，将“可能存在的生物瓣狭窄”定义为最大跨瓣流速3～4 m/s，平均跨瓣压差20～35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），有效瓣口面积0.8～1.2 cm2。“明显生物瓣狭窄”被定义为最大跨瓣流速＞4 m/s，平均跨瓣压差＞35 mmHg，有效瓣口面积＜0.8 cm2[6]。2012 年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会联合发布的指南建议在生物瓣植入术后的前5 年（年轻患者可能更早）进行每年1 次的超声心动图检查，以发现早期“SVD、瓣叶硬化、瓣叶钙化、有效瓣口面积减少及反流”的证据。对于出现明显跨瓣压差增加或重度反流的有症状患者，建议再次手术；对于出现明显生物瓣功能障碍的无症状患者，应考虑再次手术，但前提是手术风险较低。该指南要求术后患者进行早期超声心动图评估以作为参考基线值[7]。2012 年瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）关于TAVR 标准终点事件的定义共识中，将SVD 定义为：（1）瓣膜相关功能障碍[平均跨瓣压差≥20 mmHg，有效瓣口面积≤0.9～1.1 cm2，和/或无量纲瓣膜指数＜0.35，和（或）中重度人工瓣膜反流]或（2）需要再次手术治疗（TAVR 或SAVR）[8]。

由于比较不同类型生物瓣耐久性时缺乏统一的标准，同时随着TAVR 适应证逐渐扩大至更低风险和更年轻的患者，将其与SAVR 进行客观的比较需要标准化的瓣膜耐久性定义[9-10]。基于这些需求，2017 年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会提出了关于生物瓣SVD 的标准定义共识，将SVD 分为中度和重度两类。中度SVD 定义为：（1）平均跨瓣压差绝对值≥20 mmHg 且＜40 mmHg，或较基线（出院前/术后30 d）增加≥10 mmHg 且＜20 mmHg；（2）新出现的中度主动脉瓣反流（AR）＞1+/4+，或反流较基线加重＞1+/4+。以上条件满足一项即可。重度SVD 定义为：（1）平均跨瓣压差绝对值≥40 mmHg，或较基线（出院前/术后30 d）增加≥20 mmHg；（2）新出现的重度主动脉瓣反流＞2+/4+，或反流较基线加重＞2+/4+[11]。以上条件满足一项即可。

2018 年Dvir 等[12]提出生物瓣的SVD 应被视为一个连续变化的过程，而不应用二维的指标去限定它。为了更好地描述生物瓣耐久性的阶段性变化特点，他们提出将SVD 分为4 个阶段。SVD 第0 阶段指瓣膜植入后无新出现的显著血流动力学异常（即平均跨瓣压差＜20 mmHg、中度以下的瓣中反流），同时不伴有瓣叶形态的异常（如瓣叶增厚、瓣叶钙化等）。

SVD 的第1 阶段仅有早期瓣叶形态改变而没有后续血流动力学的变化，主要包括瓣叶颤动、瓣叶钙化、瓣叶增厚，以及在超声心动图或其他成像中出现瓣叶开闭受限、不对称或延迟。此阶段生物瓣具有明确的形态学异常，且异常被纠正后也同样被视为SVD 第1 阶段（例如通过抗凝治疗减轻瓣叶增厚），因为这些患者很可能再发瓣叶增厚甚至SVD 的进展加速，因此这一阶段的患者需要更频繁的随访。

SVD 的第2 阶段指瓣叶出现形态异常且同时具有血流动力学障碍。若生物瓣出现中度狭窄被归为2S 期，出现中度反流则被归为2R 期。SVD 2S 期主要表现为平均跨瓣压差较术后基线增加≥10 mmHg，且有效瓣口面积（EOA）、多普勒速度指数（DVI）减小。许多植入生物瓣的患者因患者-瓣膜不匹配（patient-prosthesis mismatch，PPM），导致术后平均跨瓣压差达到15～19 mmHg，并且跨瓣压差随血流量增大而轻度增加，这类情况不应被视为SVD。发现患者新出现生物瓣的中度反流后应进行反流位置的评估（最好采用经食道超声心动图）以排除瓣周反流，若出现瓣周反流则不应被视为SVD，因其不属于人工瓣膜的结构性改变。若患者的生物瓣同时出现中度狭窄与中度反流，则被归为SVD 2RS 期。部分处于SVD 第2 阶段的患者可能出现相应的临床症状，可考虑干预治疗。

SVD 的第3 阶段是人工瓣膜重度狭窄或反流。实际上，当该阶段的患者出现症状时，应采用推荐的治疗方法再次干预。

Dvir 等[12]提出的SVD 的分阶段定义不考虑感染性心内膜炎、瓣膜血栓形成、未出现瓣膜功能恶化的PPM、单一的瓣周反流以及支架变形但瓣膜功能无异常等因素，而存在这些情况的患者可能更容易发生早期的SVD，即第1 阶段。

2 SVD 的发生机制

SVD 通常由反复的瓣叶机械应力和纤维钙化变性过程引起。SVD 的发生与许多危险因素相关，包括患者年龄偏小、糖尿病、代谢综合征、高血压、高胆固醇血症、升高的血浆载脂蛋白B/载脂蛋白A比值、升高的脂蛋白相关磷脂酶A2 和PCSK9 的血清水平、肾功能不全、高钙磷乘积和甲状旁腺功能亢进等[13-17]。高血压可能通过增加瓣叶的机械应力而导致瓣叶结构退变，氧化脂质或血栓形成引起的炎症反应可能导致瓣叶的纤维钙化，而瓣叶机械应力及代谢相关因素可能促进钙化物质的生长从而导致结缔组织的破坏，这些过程在宏观上表现为瓣叶增厚、瓣叶僵硬、瓣叶撕裂及瓣叶穿孔。

瓣膜尺寸较小以及严重PPM 患者由于机械应力增加和跨瓣血流的扰动可能加速出现SVD。肾功能衰竭，甲状旁腺功能亢进或骨质疏松症相关的磷酸盐代谢失调，外科生物瓣植入前未进行抗钙化处理等因素可能会加速生物瓣的钙化进而导致SVD 进展加速。生物瓣血栓形成可能引起瓣叶炎症且导致瓣叶纤维钙化，感染性心内膜炎可引起瓣叶脓肿、瓣叶穿孔等，这些均可能导致SVD 加速[13,18-21]。

3 SVD 的评估方法

经胸超声心动图是评估SVD 的主要方式，也是检查瓣膜功能连续性变化的最佳且最容易的方法，而经食道超声心动图可作为辅助手段。术后早期的超声心动图评估有助于获得患者术后的基线资料作为后续随访结果的参考值。TAVR 和SAVR 术后超声心动图应在出院前或瓣膜植入后30 d 内（作为基线），瓣膜植入术后1 年及之后每年进行（必要时由主治医师确定其他的影像学随访评估方法）[11-12]。

此外，使用多层螺旋计算机断层扫描（MDCT）技术评估生物瓣功能可获得其他重要信息，如瓣叶血栓、早期的亚临床血栓形成等。MDCT 还可分析支架的膨胀、偏心率、瓣叶低密度影、瓣叶增厚、瓣叶钙化及评估瓣叶活动减弱的程度[22]。

4 瓣膜耐久性的临床研究

早期外科生物瓣耐久性的临床研究表明，SVD是影响瓣膜耐久性的主要因素，通常在术后5～7 年开始出现[15,23]。使用外科新一代生物瓣后，SAVR术后10 年SVD 的发生率为2%～10%，术后15 年的发生率为10%～20%，而术后20 年的发生率为40%左右[13,24-30]。这些研究中SVD 的定义为“因瓣膜衰败而再次行手术治疗”，即 Dvir 等定义的“SVD 第3阶段”。

与外科生物瓣相比，经导管生物瓣长期耐久性报道相对较少。第一例TAVR 在2002 年由Alan Cribier 完成[31]，而最近5～10 年才开始在全世界范围内迅速发展，整体较SAVR 起步晚；其次，国外大型TAVR 临床研究纳入患者的平均年龄在80 岁左右，预期寿命相对较短，这些均导致TAVR 缺乏术后5～10 年及10 年以上长期耐久性的数据。尽管如此，仍有一些临床研究结果可以参考。2013 年Toggweiler 等[32]报道了一项纳入88 例患者的单中心研究5 年随访结果，发现使用第一代SAPIEN 瓣膜的患者术后5 年血流动力学仍然稳定，仅有3 例患者（3.4%）需要再次干预（即SVD 第3 阶段）。2015年一项使用CoreValve 瓣膜的多中心研究[33]，5 年随访结果表明，353 例患者中有10 例患者（2.8%）需要再次干预治疗。2015 年Lancet 报道了使用第一代SAPIEN 瓣膜的PARTNER I 试验5 年随访结果[34]，所有患者未发现SVD。在TAVR 组86 例具有5 年随访超声心动图结果的患者中，仅有5 例（5.8%）平均跨瓣压差增加≥10 mmHg，所有患者均未出现新的重度反流[34]。2016 年Kovac 等[35]报道纳入126例使用CoreValve 瓣膜的多中心研究随访结果表明，术后4 年没有出现SVD 或瓣膜移位的病例。同年Sawaya 等[36]报道纳入410 例患者使用SAPIEN 瓣膜的多中心研究，有3 例患者在术后1 年内观察到瓣叶血栓形成，而术后5 年内没有患者出现SVD。这些研究均以“因瓣膜衰败需再次介入或外科换瓣治疗”评估SVD。

2018 年Eltchaninoff 等[37]使用2017 年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会提出的SVD 标准化定义评估378 例TAVR 患者瓣膜耐久性，发现术后8 年SVD 发生率为3.2%。同年Holy 等[38]使用相同的评价指标，发现152 例使用CoreValve 瓣膜的患者术后8 年随访未发现合并重度SVD。此外，Gleason 等[39]也于2018 年应用该评价指标比较了高危患者中TAVR 和SAVR 的5 年随访结果，研究纳入391 例TAVR 患者和359 例SAVR 患者，其结果显示99.2% 的TAVR 患者和98.3% 的SAVR患者未发现合并重度SVD（P=0.32），而不需要瓣膜再介入治疗的患者则分别为97.0%和98.9%（P=0.04）。

2019 年Blackman 等[40]报道了U.K.TAVI（United Kingdom Transcatheter Aortic Valve Implantation）注册研究的长期随访结果，比较2007～2011 年接受TAVR 的患者基线与术后5～10 年的超声心动图数据差异。该研究共纳入241 例患者（64.0%使用自膨式瓣膜），有1 例（0.4%）在术后5.3 年发现合并重度SVD（术后新出现的重度AR）；有21 例患者（8.7%）在术后中位时间6.1 年发现合并中度SVD，其中12例（57.1%）为新出现的中度AR，而另外9 例（42.9%）是人工瓣膜再狭窄（跨瓣压差增高）。有90.9%的患者未发现合并SVD。几乎在同一时间，Søndergaard等[41]报道了来自NOTION 研究的长期随访结果。NOTION 研究将患有重度主动脉瓣狭窄和较低手术风险[平均美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分为3.0%]的患者按1:1 随机分至TAVR 组（n=139）或SAVR（n=135）。两组患者6 年随访的全因死亡率相似（TAVR 42.5% vs.SAVR 37.7%），但SAVR 组患者中/重度SVD 发生率明显高于TAVR 组（24.0% vs.4.8%）。

尽管NOTION 研究的结果令人满意，但其可信度有待商榷，因仅50 例TAVR 和50 例SAVR 患者具有术后6 年的随访数据。患者的超声心动图测量结果未经中心实验室鉴定，且TAVR 组患者仅使用第一代CoreValve 瓣膜。所以是否相同的结果在其他类型瓣膜中（特别是球囊扩张式瓣膜和第二代、第三代自膨式瓣膜）也可以获得尚是一个问题。此外，NOTION 临床试验和U.K.TAVI 注册研究将SVD定义为“真实SVD 和PPM”（术后基线平均跨瓣压差≥20 mmHg）的复合指标，这高估了SVD 的发生率，尤其是在PPM 发生率较高的人群（例如SAVR和瓣中瓣）。实际上，根据欧洲的定义，即使在随访期间没有显著的瓣膜血流动力学恶化，存在PPM的患者也会出现SVD。鉴于SAVR 组中PPM 的发生率高于TAVR 组，使用该定义可能会使SVD 发生率的结果偏向TAVR。

2019 年 Durand 等[42]还报道了来自法国的经导管瓣膜长期耐久性研究结果。该研究纳入1403 例患者，有83.7%使用球扩式瓣膜。患者术后7 年生存率为18.6%，有49 例患者出现SVD，中度和重度SVD 的累积发生率分别为7.0%和4.2%。

2020 年Abdel-Wahab 等[43]报道了来自CHOICE 研究的五年随访结果。该研究旨在比较经导管主动脉瓣治疗中自膨式瓣膜与球扩式瓣膜的临床结果，并利用超声心动图评估了瓣膜的功能和耐久性。研究纳入了241 例高危患者，其结果显示6例球扩式瓣膜患者（6.6%）出现了中度和重度SVD，而自膨式瓣膜患者则未发现中度和重度SVD。由于患者术后5 年以上生存率较低，所以经导管瓣膜在更年轻及更低风险患者中的耐久性需要更多的临床研究结果验证。

5 总结

重度主动脉瓣狭窄的患者在选择进行TAVR 或SAVR 使用的生物瓣类型时，应考虑手术风险、瓣膜已知的耐久性与预期寿命之间的关系。对于预期寿命较长的患者而言，瓣膜的耐久性至关重要。外科生物瓣10 年及20 年以上的研究已有较多报道。经导管生物瓣的中期耐久性结果虽令人鼓舞，但10 年及以上的长期耐久性仍然未知。在TAVR 适应证向更低风险与更低年龄人群拓展的趋势下，也需要更多能证实经导管瓣膜长期耐久性的研究结果发表。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突