心肌声学造影评估急性心肌梗死患者血运重建后冠状动脉微循环障碍的研究

王岚，马玉良，王伟民，朱天刚，靳文英，赵红，曹成富，张前，王静，姜柏林

急性心肌梗死是威胁人类健康的头号杀手[1]，其首要干预措施为通过急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）恢复冠状动脉血流。但研究发现，即使充分、及时的再灌注治疗使心外膜冠状动脉恢复TIMI 3 级血流，冠状动脉微循环仍会出现一定程度的功能障碍，导致心肌微循环灌注不足[2]，进而出现左心室射血分数（LVEF）下降、心力衰竭甚至死亡等预后不良事件[3]。因此，如何及早识别急性心肌梗死后冠状动脉微循环状态对于急性心肌梗死患者有重要意义。目前评估冠状动脉微循环状态的方法包括超声心动图、CT、MRI、核素以及应用导管技术测量冠状动脉血流储备或微血管阻力指数等手段[4]，其中心肌声学造影因无创并可床旁操作等特点而具有独具优势。本文旨在应用心肌声学造影评估急性心肌梗死患者PCI 后冠状动脉微循环障碍（CMD）的检出情况及影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2016 年6 月至2021 年2 月北京大学人民医院心内监护室因急性心肌梗死入院、行PCI并于住院期间完成心肌声学造影的患者113 例。纳入标准：（1）年龄 ≥18 岁；（2）已签署心肌声学造影知情同意书；（3）心肌声学造影前已完成PCI。排除标准：（1）未行PCI 者；（2）对声学造影剂过敏或过敏体质，或拒绝签署知情同意书者。根据心肌声学造影结果分为CMD 组（n=78）及微循环功能正常组（正常组，n=35）。

1.2 研究方法

心肌梗死定义：急性心肌梗死、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、陈旧性心肌梗死诊断标准参照2012 年欧洲心脏病学会/美国心脏病学会/美国心脏协会/世界心脏联盟（ESC/ACC/AHA/WHF）工作组心肌梗死通用定义第3 版[5]。

CMD 定义：在超声心动图下，根据美国超声心动图学会推荐的左心室17 节段划分心肌[6]，运用半定量法计算灌注缺损节段及积分，声学造影剂4 s内恢复充盈为1 分，4～10 s 恢复充盈为2 分，大于10 s 恢复充盈为3 分，各节段加权得出心肌灌注评分，>1 分者为CMD（图1A），1 分者为冠状动脉微循环灌注正常（图1B）。

图1 心肌微循环灌注显像图

心肌声学造影：采用GE VividE95 超声诊断仪（通用电气公司，美国），探头M5Sc，探头发射频率2.5～3.5 MHz。患者左侧卧位，连接心电监护电极以确定心动周期时相。图像清晰稳定后保存3 个连续心动周期动态图像，采用EchoPAC PC versions BT201 软件分析。所有参数测量均根据欧美国际指南标准进行[6]，常规二维超声图像测量各腔室内径、Simpson 双平面法测量LVEF。左心声学造影采用六氟化硫微泡（Bracco 公司，意大利），用5 ml 生理盐水制成悬浊液，经外周静脉以1 ml/min 的速度缓慢匀速推注2～5 ml 造影剂（具体用量依左心室心腔和心肌显影情况而定），每次注射造影剂后随即尾注5 ml 生理盐水。左心腔造影模式下观察心腔充盈及室壁运动情况，心肌声学造影模式下观察心肌灌注情况，在持续输注造影剂同时，闪烁“Flash”高机械指数爆破微泡，观察心肌微泡的再灌注。采集“Flash”之前至少一个心动周期和“Flash”之后连续15 个心动周期图像。造影结束后保持静脉通道30 min，观察患者有无不良反应。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布计量资料用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析评估CMD 的独立影响因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CMD 发生率及患者的一般临床资料

共入选已行PCI 的急性心肌梗死患者113 例，均于住院期间行心肌声学造影。其中心肌声学造影证实有CMD 者78 例，发生率为69.0%。CMD 组患者心肌灌注评分为1.18（1.12，1.41）分。

CMD 组较正常组患者女性比例（23.1% vs.11.4%，P=0.035）、合并陈旧性心肌梗死史比例（17.9% vs.2.9%，P=0.029）、C 反应蛋白[3.7（0.5，28.3）mg/L vs.0.7（0.0，10.5）mg/L，P=0.042] 和B 型利钠肽水平[333（64，670）ng/L vs.99（10，268）ng/L，P=0.005]均增高，其余资料两组间差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 患者急性心肌梗死、冠状动脉造影及心肌声学造影相关资料（表2）

表2 两组患者急性心肌梗死、冠状动脉造影或血运重建及心肌声学造影相关资料

113 例患者中，89 例（78.8%）为STEMI 患者；Killip Ⅰ级者86 例（76.1%）。CMD 组较正常组患者STEMI 占比更高（83.3% vs.68.6%，P=0.041）、心功能分级相对更差（Killip Ⅱ级以上更多），而两组间肌钙蛋白I 峰值差异无统计学意义（P>0.05）。CMD组及正常组中STEMI 患者的血管再通（溶栓成功或PCI 球囊扩张）时间中位数分别为5.0 h 及4.5 h，差异无统计学意义（P=0.246）。

113 例患者中，26 例（23.0%）接受溶栓治疗，CMD 组及正常组溶栓率分别为25.6%及20.0%，差异无统计学意义（P=0.516）。CMD 组术前罪犯血管TIMI 血流<3 级者高于正常组（56.4% vs.31.4%，P=0.014），术中慢血流或无复流的发生率组间差异无统计学意义（P>0.05）。

两组患者左心室舒张末期内径（LVEDd）均在正常范围，平均LVEF 在50%以上，但整体长轴应变（GLS）均有所下降。CMD 组较正常组患者LVEF 及GLS 更差（P均<0.05），节段性室壁运动异常发生率更高（92.3% vs.57.1%，P<0.001）且室壁运动评分指数（WMSI）更差（P<0.001），室壁瘤发生率更高（16.7% vs.0%，P=0.010），差异均有统计学意义。两组患者左心室血栓形成的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 CMD 的影响因素（表3）

表3 CMD 独立影响因素的多因素Logistic 回归分析

以是否存在CMD 为因变量，性别、陈旧性心肌梗死史、急性心肌梗死类型（STEMI 或NSTEMI）、Killip 心功能分级、术前罪犯血管TIMI 血流为自变量行多因素Logistic 回归分析，结果显示，女性、陈旧性心肌梗死史、STEMI、术前罪犯血管TIMI 血流<3 级为急性心肌梗死患者PCI 后CMD 的独立影响因素。

2.4 患者心肌梗死急性期行心肌声学造影的安全性

所有患者在心肌梗死急性期行心肌声学造影后，未出现相关的血流动力学障碍、栓塞事件、过敏事件、严重肝肾功能异常。

3 讨论

冠状动脉微循环是心肌灌注生理调节中起关键作用、在解剖学和功能上不同的血管腔（直径<500 μm），通过其扩张而调节血流分布，满足心肌代谢需要[4]。当前，急性心肌梗死的首要治疗原则是尽快开通罪犯血管，恢复冠状动脉血流，但尽管成功血运重建，仍有很大比例患者发生CMD，且诸多研究显示，急性心肌梗死后CMD 与心力衰竭、再住院及死亡等不良预后有关[2，4]，是急性心肌梗死后左心室重构、心力衰竭及死亡的独立预测因素[7]。因此冠状动脉微循环在急性心肌梗死中的地位愈发引起人们重视。

有研究报道，急性心肌梗死成功PCI 后CMD的发生率为60%～89%[2，8]。本研究113 例急性心肌梗死患者中，PCI 后CMD 的发生率为69.0%，与既往研究类似。这一结果提示，即使及时将罪犯血管恢复TIMI 3 级血流，依然会有很大比例患者发生CMD。目前对于冠状动脉微循环状态的评估方法分为有创及无创手段，有创手段包括冠状动脉血流储备、冠状动脉微血管阻力指数、TIMI 心肌灌注分级以及心肌着色分级等；无创手段包括心电图ST 段回落、心肌声学造影、CT、MRI、正电子放射断层显像（PET）等[2,4,9]。心肌声学造影作为一种无创手段，具备创伤小、风险低且不受肾功能影响的优势，同时与心电图相比更为精准，比CT、MRI、PET 更经济，可床旁操作，受限制少，是一种独具优势的评估冠状动脉微循环状态的一线方法。本研究的意义在于，心肌声学造影可在床旁快速、便捷、安全实施，能够及早发现CMD 患者，加强监护和对心肌梗死后并发症的预防处理，改善患者近期预后；同时，作为简便、易行的无创检测，对急性心肌梗死患者的长期随访提供详实数据，调整治疗方案，从而改善患者长期预后。

本研究进一步探讨急性心肌梗死患者CMD 发生的独立影响因素，结果发现：女性（OR=4.065，P=0.034）、陈旧性心肌梗死史（OR=13.364，P=0.021）、STEMI（OR=3.248，P=0.031）和术前罪犯血管TIMI 血流<3 级（OR=3.535，P=0.007）是CMD的独立危险因素。文献报道，女性比男性更易出现CMD[4,10]，其原因可能为女性和男性在调节一氧化氮介导的微血管运动功能方面存在雌激素相关的性别差异[4]。另外，女性尚存在一些性别特异性心血管危险因素，如自身免疫病、高危妊娠、多囊卵巢综合征、性激素和围绝经期、精神心理危险因素及精神应激[11]。冠状动脉内血栓负荷与微血管灌注直接相关，在STEMI 患者中，PCI 术中即使成功使罪犯血管恢复TIMI 3 级血流，仍有一半患者存在再灌注异常[12]，介入前TIMI 血流<3 级可能与心肌梗死后CMD 有关[13]。Schaaf 等[14]对140 例STEMI 患者进行研究后结果亦显示，术前TIMI 血流2 级以上者梗死面积相对较小，CMD 发生率相对较低。本研究证实，术前罪犯血管TIMI 血流<3 级者CMD 风险大约增加2.5 倍（OR=3.535），与既往文献结果一致，再次证实术前TIMI 血流对于冠状动脉微循环的影响。而且，反复多次的心肌梗死及STEMI 更增加CMD 发生风险。与NSTEMI 相比，STEMI 是更为紧急的急性心肌梗死分型。本研究发现，STEMI患者发生CMD 的风险约为NSTEMI 患者的3.2 倍（OR=3.248，P=0.031）。即使成功血运重建，仍有73.0%的STEMI 患者出现CMD。STEMI 患者更易发生CMD 的机制包括：各种传统及非传统危险因素暴露所致的已存冠状动脉微循环不良基础；缺血损伤；再灌注损伤；冠状动脉远段栓塞及个体易感性[2]。改善CMD，可能是改善STEMI 患者预后的新治疗方向。

本研究发现，合并CMD 的患者在心肌梗死急性期室壁运动更差（节段性室壁运动异常比例高，WMSI 更高），左心功能更差（LVEF 及GLS 均较低），且室壁瘤的发生率更高。这提示，即使成功、及时开通心外膜大血管，但由于CMD 的存在，患者仍会出现心功能恶化以及其他不良临床事件，心肌梗死急性期合并CMD 的患者应引起更多关注，对于这部分患者远期预后的情况需要进一步随访研究。

本研究尚存不足之处：首先，急性心肌梗死患者需进一步细化，特别是对STEMI 患者CMD 的影响因素更值得关注；其次，研究样本量尚需进一步扩大；另外，尚需完善本研究人群的后续随访工作，以期进一步探讨急性心肌梗死后CMD 对预后的影响。

总之，本研究提示，即使成功、及时进行血运重建，急性心肌梗死后仍有69.0%的患者发生CMD。女性、陈旧性心肌梗死史、STEMI 及术前罪犯血管TIMI 血流<3 级是CMD 的独立影响因素。急性心肌梗死后出现CMD 的患者更易发生左心室收缩功能减低、室壁运动异常及左心室重构，亟待关注。急性心肌梗死急性期行心肌声学造影安全、可行，可为指导后续治疗、改善预后提供重要线索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突