Piezo通道的功能及其药理学研究进展

崔昌鹏，熊 雪，王 雪，李蝴蝶，周 萌，马海兰，李柏岩

（哈尔滨医科大学药学院药理学教研室，黑龙江省生物医药工程重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，心血管药物研究教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150081）

Piezo通道是2010年Coste等［1］在小鼠神经胚细胞瘤细胞系中发现的一种新型的机械敏感性阳离子通道，由中心离子通道结构和三叶螺旋桨样机械力感受器结构共同组成，由机械力刺激激活，引起阳离子内流。Piezo通道蛋白在进化上具有保守性，包括Piezo1和Piezo2 2种亚型，分别由FAM38A和FAM38B基因编码，组织分布广泛，在心、肺和肾等脏器的细胞膜和内质网上均有表达。Piezo通道参与触觉感知和血压的自发性生理调节等过程，也与非小细胞肺癌、胰腺炎、肝纤维化、肝癌［2］和青光眼［3］等疾病的发生有关，而Piezo1通道的特异性激动剂Yoda1可促进机械力诱导的Piezo1构象变化［4］，进而影响疾病进程。本文主要综述Piezo通道的结构、功能及其药理学作用。

1 Piezo通道结构

Piezo1通道在结构上拥有24个跨膜区域，每个跨膜区域均由4组重复的跨膜单元构成，在进化上具有保守性，是目前发现的最大的细胞膜离子通道［5］。Piezo1通道表现为同源三聚体，其C端细胞外结构组成细胞外离子传导通路，调控Piezo1通道的离子渗透性和选择性［6］。细胞膜外部的三叶螺旋桨样结构是机械力感受器，当仅重组Piezo1蛋白的磷脂双分子层受到机械刺激如扩张、挤压和流体压强时，Piezo1通道发生可逆的扁平变形，表明其机械敏感性不依赖于其他膜蛋白［7］。Piezo1通道的三叶螺旋桨样结构比Piezo2通道平整，并且细胞内跨膜离子通道结构向上移位，从而引起2种亚型的功能学差异［8］。低温和饱和脂肪酸抑制Piezo1通道活性，与膜的流动性降低以及膜刚性增加有关；与之相反，Piezo2通道不易由膜张力触发激活，低温和饱和脂肪酸反而会增加Piezo2通道的机械激活（mechanical activation，MA）电流峰值，并延长MA电流的失活期，从而使跨膜电流总量明显增加［9］。与Piezo1通道不同，Piezo2通道不仅能够被施加的负压激活，还表现出特异性的正压激活［10］。

2 Piezo通道功能

2.1 Piezo1通道与心脑血管发育

Piezo1通道的功能在心血管系统早期发育中具有重要作用。Piezo1通道蛋白缺失会导致张力丝（stress fibers）缺乏，使细胞应对剪切力时的重定向（redirection）发生异常；其功能缺陷会导致血管重构障碍，严重影响血流，并且导致胚胎发育中断［11］。高血压能够诱导小鼠发生病理性动脉重构，且Piezo1通道蛋白在血管平滑肌细胞中表达升高［12］。Piezo1通道也参与脑血管的发育过程，在神经系统发育阶段保障神经与大脑同步发育［13］。

2.2 Piezo通道与血压调控

在血管发育和血压调节中，Piezo1通道发挥血流量传感器的作用，可通过感受血管张力指导脉管系统的发育和修复。机体活动时，Piezo1通道去极化增强，并激活邻近血管平滑肌细胞中的电压门控Ca2+通道，引起血管收缩和血压升高。Piezo1通道能感知身体的活动，有利于控制血管收缩，优化血流量再分配，以提高身体性能［14］。颈静脉输注苯肾上腺素，可使大鼠收缩压呈短暂剂量依赖性升高，压力反射调控机制随之启动，引起心率降低［15］。在敲除Piezo1和Piezo2基因的小鼠中，未观察到苯肾上腺素引起的反射性心率降低和神经激活电流减少，但发现压力反射敏感性下降，平均动脉压显著升高，达到高血压的程度［16］。有研究发现，内皮细胞中的Piezo1通道通过诱导ATP的释放，激活下游G蛋白偶联嘌呤能受体P2Y2介导的蛋白激酶A和一氧化氮合酶的磷酸化过程来调控血压；此外，特异性敲除内皮Piezo1基因的小鼠无法诱导一氧化氮形成，从而发展为高血压［17］。

2.3 Piezo2通道与触觉感知

Piezo2通道主要对低阈值的机械刺激敏感，介导小鼠和人的痛觉感受。感觉神经元和Merkel细胞中缺少Piezo2通道蛋白的表达会导致小鼠丧失对轻微触觉的感受能力［18］；特异性敲除背根神经节神经元中的Piezo2基因后，小鼠对轻微触碰的敏感性缺失，但对有害性机械刺激的反应仍然存在［19］；在炎症期间和组织损伤后，Piezo2通道蛋白的表达水平常作为机体对轻微机械刺激反应灵敏程度的检测指标［20］。小鼠全身性敲除Piezo2基因只会部分损害机械感觉，而双重敲除Piezo1和Piezo2基因的小鼠对机械痛觉的感知完全丧失［21］。提示Piezo2通道可作为缓解痛觉过敏的潜在靶点。

2.4 Piezo1通道与细胞黏附和心肌纤维化

细胞表面的整联蛋白家族是细胞黏附的基础，在感染、心肌纤维化和癌症［22］等多种疾病进程中均发挥重要作用。敲除上皮细胞Piezo1基因能使内皮整联蛋白β1亚基失活，减少细胞黏附；抑制钙蛋白酶活性则可逆转Piezo1通道对整联蛋白活性的抑制作用［23］。因此，可通过Piezo1通道调节整联蛋白的功能。激活心肌成纤维细胞Piezo1通道后，Ca2+内流并使丝裂原活化蛋白激酶活化，并刺激白细胞介素6分泌，而敲除心肌成纤维细胞中的Piezo1基因会降低白细胞介素6的基础表达［24］。

2.5 Piezo1通道与非小细胞肺癌

Piezo1通道与细胞的迁移、增殖、分化和凋亡有关。在人非小细胞肺癌组织中，Piezo1通道的mRNA和蛋白水平明显降低。敲除Piezo1基因可显著促进人非小细胞肺癌细胞的体外迁移和体内生长，而Piezo1通道蛋白高表达的肺腺癌患者预后表现良好［25］。提示激活Piezo1通道能抑制非小细胞肺癌细胞的迁移和增殖。

3 Piezo通道与药物和活性肽的交互作用

3.1 Piezo1通道与辣椒素

辣椒素受体1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1）是另一类非选择性阳离子通道。辣椒素可通过减轻机体对机械刺激的超敏反应，实现局部止痛，这与辣椒素作用于表达TRPV1的机械敏感性传入神经元有关［26］。辣椒素通过激活TRPV1引发细胞外Ca2+内流，从而竞争性抑制Piezo1通道的Ca2+内流，因此辣椒素可间接抑制Piezo1通道［27］。

3.2 Piezo1通道与肌浆网钙泵2

肌浆网钙泵2（sarcoplasmic endoplasmic retic⁃ulum Ca2+ATPase 2，SERCA2）是Piezo1通道的互作蛋白，通过作用于细胞内离子通道结构和机械转导结构的连接处抑制Piezo1通道［28］。振幅较低的机械刺激能激活SERCA2并抑制Piezo1通道，使细胞外ATP浓度降低，从而抑制破骨细胞的形成；而高振幅的机械刺激能促进破骨细胞的形成［29］。提示SERCA2能影响内皮细胞Piezo1通道蛋白依赖性迁移过程以及骨骼的修复过程。

3.3 Piezo1通道与其特异性激动剂Yoda1

小分子Yoda1是Piezo1通道的特异性激动剂，作用于Piezo1通道蛋白C端的细胞内区域［30］，且能在缺乏其他细胞组分的条件下激活Piezo1通道［31］。螯合细胞外Ca2+后，Piezo1通道的激活电流显著降低，但在应用毒胡萝卜素（thapsigargin）消耗掉细胞内Ca2+的条件下，Piezo1通道的激活电流并未发生明显的改变，表明Yoda1诱发的Ca2+应答在极大程度上依赖于细胞外Ca2+内流。另外，机械刺激能够增强Yoda1诱发的Piezo1通道的动力学过程，并显著延长瞬时电流的失活期［32］。提示，Yoda1既可修饰Piezo1通道诱发的MA电流，也可在无外部机械刺激时部分激动Piezo1通道，且具有主要稳定通道的开放期，而不影响通道失活期的特性。

细胞划痕实验和细胞形态学分析发现，Yoda1通过激活Piezo1通道抑制肿瘤细胞的迁移，并呈现浓度依赖性，表明Yoda1是通过重组细胞骨架的肌动蛋白使小鼠肿瘤相关成纤维细胞的形态和迁移性发生明显改变，抑制肿瘤细胞迁移，提示通过Yoda1激活Piezo1通道可作为抑制恶性肿瘤扩散的新策略［33］。胰腺炎通常在胰腺受压后发生，如腹部创伤、胰管阻塞、胰腺造影或胰腺手术后。C57小鼠胰管滴注Yoda1刺激Ca2+内流，可在胰管内诱发胰腺炎，并且Piezo1通道拮抗剂GsMTx4可预防由压力引起的胰腺炎症；选择性敲除Piezo1基因可预防压迫性胰腺炎［34］。

在人和小鼠的多种细胞系中，中药提取物土贝母皂苷1能通过竞争Yoda1的作用靶点，拮抗Yoda1对Piezo1通道的激活作用［35］。

3.4 Piezo2与缓激肽

炎症信号可增强Piezo2通道介导的MA电流。炎症因子（如缓激肽）可促进触觉感受器功能，激活缓激肽受体β2能增加Piezo2通道诱发的电流幅度，且延长通道失活期。在感觉神经元中，缓激肽经由蛋白激酶A和蛋白激酶C增强Piezo2通道介导的MA电流，并且蛋白激酶A和蛋白激酶C的激动剂可增强Piezo2通道的活性［36］。目前尚未发现Piezo2通道的特异性激动剂，该通道还存在很多问题亟待深入研究。

4 结语

Piezo机械敏感性离子通道对触觉、血压自主调节和血管发育等生理过程及细胞黏附、肿瘤细胞增殖、迁移和分化等疾病进程均有重要作用，Piezo1通道的特异性激动剂Yoda1可作为相关靶点药物研究的重要工具。但Piezo通道的分子信号转导机制以及信号交互作用研究尚不深入，以其作为靶点的药物研究也刚起步，尤其是Piezo2通道蛋白的特异性作用药物还属空白。鉴于该通道对血压自主调节的重要性，可从不同病理条件下如自发性高血压与该通道间的交互作用切入研究，以便更清楚地了解该通道的功能，为研发靶点药物提供思路。