宣肺通腑法治疗急性肺损伤的研究进展*

朱华贺 杨爱东

（上海中医药大学，上海 200000）

急性肺损伤（ALI）是临床导致急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭的主要疾病之一［1］。急性肺损伤发病机制错综复杂［2］，主要包括各种以肺为靶目标的传染病（如传染性非典型肺炎、禽流感等）、生物化学损伤、严重外伤与创伤后感染、休克、中毒等。最新研究发现新型冠状肺炎病毒易感染肺上皮细胞，对免疫力较低的人群可造成严重肺损伤，最终发展为急性呼吸窘迫综合征［3］。西医治疗主要以调理基础疾病和临床护理，缺乏有效的治疗手段［4］。临床研究发现中医药治疗ALI具有显著疗效，在ALI早期运用麻杏石甘汤可有效防止急性肺损伤的病情进展［5］；运用大黄通腑能改善ALI患者的呼吸力学、血流动力学及动脉血气指标，降低多器官功能衰竭发生率，缩短急诊重症病房住院时间［6］；宣白承气汤也可显著改善ALI患者的各项临床症状和呼吸力学指标［7］。麻杏石甘汤、大黄和宣白承气汤分别作为宣肺法、通腑法和宣肺通腑法等3种治法的代表方剂，但如何在临床合理运用此3种治法治疗ALI，尚无明确使用范围和应用标准。因此，笔者通过整理相关文献，总结并归纳宣肺法、通腑法和宣肺通腑法治疗ALI的作用机制，探讨3种治法作用机制的差异，以及是否存在某些蛋白可以作为潜在标志物，为临床合理运用3种治法提供参考依据。

1 宣肺法

宣肺法指以麻黄、杏仁、桔梗等作为君药，具有辛凉宣肺作用的方剂治疗肺热证ALI的方法。麻杏石甘汤（麻黄、杏仁、石膏、甘草）具有辛凉宣肺、清肺平喘的功效，现代药理研究表明其具有解热、抗炎、镇咳、抑菌和抗病毒作用［8］。早期临床研究发现在ALI早期运用麻杏石甘汤治疗，可有效缓解ALI的损伤［5］。

动物实验研究表明麻杏石甘汤可降低ALI大鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-10（IL-10）的表达［9］。加味麻杏石甘汤可通过调控转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路抑制肺损伤［10］。桔梗汤（桔梗、甘草）出自张仲景的《伤寒论》，具有宣肺止咳、祛痰排脓之功效，可以改善脂多糖（LPS）诱导ALI小鼠的脂代谢紊乱［11］，对LPS诱导的ALI大鼠具有一定的保护作用。葶苈子具有宣肺利水平喘的功效，有研究表明其［12］可通过上调水通道蛋白（AQP）5表达从而减轻LPS诱导ALI大鼠的肺水肿程度。

综上，宣肺法可通过调节TNF-α、IL-10、TGF-β等炎症因子及相关蛋白而抑制炎症，改善脂代谢紊乱和上调APQ5的蛋白表达减轻肺水肿等途径减轻急性肺损伤。

2 通腑法

通腑法是指运用大黄、芒硝等具有通腑泻下功效的中药为君药的方剂治腑实证ALI的方法。临床研究表明通腑泻热方［13］和调味承气汤［14］可降低急性肺损伤患者血中TNF-α、IL-6、IL-8、核转录因子（NF-κB）、Toll样受体（TLR）9和MIP-1α巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）等炎症相关因子的水平，改善ALI患者动脉血氧含量，降低死亡率和ICU住院时间。

动物实验研究发现运用大承气汤（大黄、芒硝、枳实、厚朴）治疗ALI大鼠的肺部炎症反应除与下调全身炎症反应水平有关，同时还与促进肺部抗炎介质产生、调节肺部促炎介质/抗炎介质的平衡有关［15］。且大承气汤可促进ALI大鼠肺部渗出液的吸收、增强肺泡上皮特别是Ⅱ型上皮的增生与修复、改善肺泡/通气血流比例、保护多脏器以及改善内环境等多种作用［16］。如降低大鼠血小板的水平，促进溶血因子的释放而使大鼠肺部微血栓减少，从而有效治疗ALI大鼠继发急性呼吸窘迫综合征［17］；抑制肺组织中磷脂酶A2（PLA2）活性，降低磷脂代谢速度，减轻ALI大鼠肺部炎症反应［18］；上调硫化氢（H2S）/胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）水平，增强ALI老年大鼠肺组织抗炎和抗氧化能力［19］；上调ALI小鼠肺组织中血清红素加氧酶（HO）-1 mRNA和蛋白表达，减轻氧化应激反应［20］等。通腑汤（大黄、枳实、厚朴、杏仁、黄芩、甘草）可降低ALI大鼠肺组织中降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肽（VIP）以及表面活性蛋白（SP）的含量，抑制NF-κB和p56的表达，减少炎症因子的释放［21-23］，从而改善ALI大鼠肺部炎症反应。单用大黄可降低ALI肺大鼠组织中具有促炎作用的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）mRNA表达［24］；上调AQP1 mRNA，下调AQP5 mRNA的表达可减轻ALI的水肿程度［25］；亦可提高胃肠黏膜pH值，促进胃肠蠕动，加快内毒素和有害菌群的排出［26］等途径，从而改善ALI的症状。

综上，通腑法可通过调节 TNF-α、IL-6、IL-8、NF-κB等炎症相关因子，减少PLA2、CGRP、VIP、SP等促炎因子的释放抑制炎症反应，上调H2S/CSE水平和HO-1 mRNA的表达增强肺组织的抗氧化能力，上调APQ1、下调APQ5的表达减轻肺水肿等改善ALI。

3 宣肺通腑法

宣肺通腑法是宣肺法和通腑法联合运用治疗肺热腑实证ALI的方法，以宣白承气汤和宣肺通腑方作为代表方。临床研究表明宣肺通腑方（蜜麻黄、石膏、苦杏仁、甘草、黄芩、制大黄、板蓝根、山药、天花粉、蒲公英、川厚朴）［27］和宣白承气汤（瓜蒌皮、大黄、石膏、苦杏仁）［28］治疗ALI患者疗效显著，可明显降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-18、NF-κB水平和升高IL-10的表达，改善患者的呼吸功能和呼吸力学参数。且有研究表明宣白承气汤灌肠治疗ALI患者，可有效降低血清中肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）和内毒素（ET）水平，保护胃肠黏膜，加快内毒素排出［29］，减轻ALI患者临床症状。

实验研究发现宣白承气汤可通过激活转录激活因子1（STAT1）的表达抑制TNF-α介导的NF-κB活性，减轻LPS诱导的ALI炎症反应［30］；也可通过下调ALI大鼠的肺中P物质，上调肠道中P物质，减轻肺部水肿；扩张胃肠血管，促进胃肠蠕动，加快内毒素排出［31］，从而改善ALI。宣肺通腑方不仅可以通过调控p38/NF-κB通路，降低IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-6及VEGF的表达发挥抗炎作用，还可通过提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化分子水平，降低一氧化氮合酶（NOS）、髓过氧化物酶（MPO）等氧化反应分子的水平，进一步减轻LPS诱导的急ALI［32］。通腑泻肺方可下调脓毒症ALI大鼠肺组织中NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关微粒蛋白（ASC）、胱冬肽酶-1（Caspase-1）的表达水平，调控NLRP3炎性小体的合成以减少肺上皮细胞自噬，从而减轻ALI大鼠的肺部炎症反应［33］。通腑泻肺颗粒（大黄、芒硝、金银花、蒲公英、鱼腥味草、厚朴、枳实、桃仁、黄芩、甘草）可通过抑制肌球蛋白轻链激酶（MLCK）-磷酸化肌球蛋白20KD轻链（pMLC）通路活性，维持ALI小鼠肺血管内皮通透性，减轻肺水肿［34］。

综上，宣肺通腑法可通过降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-18、NF-κB和升高血清IL-10表达水平，降低血清中I-FABP、ET和肺泡灌洗液中ET、MCP-1含量，提高SOD和GSH-Px等抗氧化反应物质和降低NOS和MPO等过氧化物的水平增强抗氧化能力，下调NL⁃RP3、ASC和Caspase-1的表达，抑制细胞自噬凋亡，降低MLCK-pMLC活性，维持血管通透性，激活SRIT1抑制炎症因子的活性等途径起到治疗ALI的作用。

4 思考及总结

本课题组前期研究发现宣肺方（瓜蒌皮、苦杏仁）和大黄抑制LPS诱导ALI大鼠炎症反应的机制可能与下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）信号通路和上调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、p-mTOR蛋白表达有关［35-37］。并且宣白承气汤［38-40］和宣肺通腑方［41-43］可通过下调ALI大鼠肺组织脂多糖结合蛋白（LBP）、LPS受体（包括mCD14和sCD14）、髓样分化蛋白-2（MD-2）、髓样分化因子 88（My D88）、TLR4 mRNA、MD-2 mRNA及其mRNA等免疫相关分子表达减轻ALI。表明宣肺法和通腑法在抑制ALI机制存在一定的共性，且宣肺通腑法还具有调节免疫因子的作用。

综上所述，宣肺法可通过抑制炎症、调节水通道蛋白等途径减轻ALI；通腑法则不仅可抑制ALI的炎症反应，调节水通道蛋白，还可以增强肺组织的抗氧化能力、改善机体免疫达到治疗ALI的目的；宣肺通腑法同样具有抗炎、抗氧化和调节免疫的作用，且可通过抑制细胞凋亡、维持血管通透性等途径起到治疗ALI的作用。这些研究表明宣肺法、通腑法和宣肺通腑法均可以通过抗炎和调节水通道蛋白等多途径、多靶点的方式达到改善ALI的作用。

但如何在临床针对患者病情，根据客观指标，合理运用此3法治疗ALI，尚未见相关报道。因此我们将在今后的临床研究中，扩大肺热证、腑实证和肺热腑实证ALI患者的样本量，结合相关症候群，通过大数据深度挖掘宣肺法、通腑法和宣肺通腑法治疗ALI的潜在标志物，为临床合理运用此3种治法提供客观化的实验室检测指标。