养心通脉方干预冠心病血瘀证的研究进展*

江雨洁 张书萌 张湘卓 刘 佳 于子璇 陈宇霞 陈伶利 李 杰

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

随着现代人们生活水平的逐渐提高，吸烟、喝酒、熬夜、摄入过多脂类、缺乏运动等不良生活习惯的影响，冠心病的发病率与死亡率日益上升并趋向年轻化［1］。冠心病是指由冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病［2］。根据中医理论，冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴，血瘀证是其主要的证型之一［3］。临床上养心通脉方治疗冠心病血瘀证效果显著，本文就养心通脉方干预冠心病血瘀证的研究进展进行以下探究。

1 冠心病血瘀证的病因病机

中医学认为，冠心病血瘀证的发生与外邪侵袭、七情内伤、膏粱厚味、年老久病等因素相关。国医大师刘志明认为“肾虚血瘀”是冠心病血瘀证的发生发展的主要病机，一则心肾相交，肾阴肾阳失调可致机体气机失调，气机失调可影响人体血液运行，运行不畅则致血瘀；二则肾阳虚则寒，寒邪内生凝滞血脉，血行不通而致血瘀［4］。国医大师路志正认为胸痹血瘀证的病机当从肝脾角度出发，肝气郁结，气滞血瘀，脾气失调，痰浊内生而致血瘀，气行则血行，痰去则血畅［5］。国医大师李士懋认为冠心病血瘀证病机有寒热之别，火热郁结，煎灼阴血，形成瘀血，不通则痛，寒邪之为病机，闭郁阳气，寒则凝泣，血脉不通，形成瘀血［6］。诸多国医大师认为该病病机复杂，总属本虚标实，心脉痹阻，气、血、阴、阳之亏虚为本虚，气滞、血瘀、痰浊、寒凝为标实［7-8］。

2 养心通脉方组成及作用

养心通脉方是我国著名中医学家秦伯未先生运用“扶养心气，和通血脉”之法治疗胸痹的有效名方，实验及临床研究均证实用于治疗冠心病疗效显著。该方由人参补益心气，丹参活血化瘀，枳实理气消痰，泽泻利水补阴，桂枝温通血脉配伍而成，诸药合用共奏益气活血、化瘀利水之功。人参主要含有皂苷类、多糖类、挥发性成分等成分，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、降压、抑制血小板聚集等作用［9］。丹参主要含有酚酸类、黄酮类、三萜类、甾体类等成分，具有抗凝及抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、调脂、降压、保护心肌细胞、抗炎、抗氧化等心血管系统作用［10］。枳实主要含有生物碱、黄酮苷、挥发油等成分，具有加强心肌收缩力，增加冠脉流量，减慢心率和增加心输出量，抗血栓、抗血小板聚集等心血管作用［11］。泽泻主要含三萜、倍半萜、糖类、脂肪烃及其衍生物等成分，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化损伤、舒张血管、抑制AngⅡ等作用［12］。桂枝主要含有挥发油类、有机酸类、鞣质类、甾体类、香豆素类等成分，具有抗炎、舒张血管、降压、抗血小板聚集、抗凝等作用［13］。

3 养心通脉方干预冠心病血瘀证的作用机制

3.1 抑制血小板活化及聚集 血小板是止血、凝血和病理性血栓形成的主要细胞效应器。血小板在血管损伤部位的黏附是止血和血栓形成的关键的第一步，这是由内皮下基质化合物的暴露引起的。这些受体介导的过程涉及黏附表面分子，导致信号转导、血小板聚集、脱颗粒和血小板颗粒分泌促血栓因子，进一步加强血小板活化和二次激活血小板导致血栓的形成［14］。内源性激动剂过度激活的血小板可导致动脉粥样硬化的发生［15］。血小板通过提供磷脂表面以放大局部凝血酶生成，并通过释放储存的凝血因子，积极参与凝血级联反应，活化血小板参与血栓的增殖和稳定，在动脉粥样硬化疾病中加速血栓的形成［16］。血小板活化和聚集是引发冠状动脉内部血栓形成的两个主要因素，会阻塞血流并引起心肌缺血［17］。网络药理学研究表明，养心通脉方中隐丹参酮、β-谷甾醇、豆甾醇、山柰酚、原阿片碱等化学成分具有抑制血小板聚集，抗心肌细胞缺血等作用［18］，对冠心病血瘀证具有治疗作用。

3.2 改善血液流变学 生物流变学创始人AL-Copley将血液流变学定义为“从客观、微观以至亚微观的水平，研究血细胞及血浆成分与流动性质，并包括与血液直接接触的血管的流变性质”［19］。检测血液流变学的相关指标主要有全血黏度、血细胞压积、全血还原黏度、血浆黏度、红细胞沉降率、红细胞聚集指数等［20］。临床研究表明［21］，冠心病患者的高、低切全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数均高于对照组，血沉低于对照组，平均血流速度均显著慢于对照组，提示血液黏度高减慢血流速度，导致血液循环障碍，组织内血液灌注不足，低氧血症，缺氧，新陈代谢失调或功能失调。养心通脉有效部位方能够明显改善冠心病血瘀证患者的全血黏度、血浆黏度、血细胞压积、纤维蛋白原等血液流变学指标，具有明显的治疗作用［22］。

3.3 改善血管内皮细胞功能 内皮细胞（ECs）是重要的代谢和内分泌器官，在调节血管功能方面发挥着重要作用，不仅能长期维持血管和组织间质的通畅，而且能维持血管组织间质和血液中多种活性物质的通畅［23］。内皮功能障碍能诱发各种动脉粥样硬化性血管疾病［24］。血管内皮功能障碍参与冠心病血瘀证病理的改变，有诸多血管活性因子的调节［25］。主要包括1）影响血管活性张力的因子：内皮素（ET）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血栓素A2（TXA2）等收缩血管因子；一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、肾上腺髓质素等舒张血管因子。2）影响凝血和纤溶的因子：尿激酶型纤溶酶原激活物、蛋白S、组织型纤溶酶原激活物等。3）参与血管壁的修复和重塑因子：转化生长因子α和β、血小板源性生长因子等。研究表明［26］，冠心病患者的ET、AngⅡ的异常程度呈血瘀证组>非血瘀证>健康人对照组的趋势，提示血管内皮分泌的ET、AngⅡ等血管活性物质与冠心病血瘀证密切相关，可作为其重要病理标志物。研究表明，采用养心通脉方治疗后，冠心病患者的内皮功能得到明显的改善，NO水平高于健康对照组，ET-1、TXB2水平低于健康对照组，对调节血管舒缩功能及血流量具有重要作用［27］。养心通脉方含药血清可显著改善兔骨髓内皮祖细胞（EPCs）线粒体活性，并且改善作用与含药血清浓度和干预时间呈正相关，在最佳量效和时效条件下，EPCs的增殖、迁移、黏附能力均有显著提升，提示养心通脉方能修复缺血心肌内皮细胞及促进血管新生［28］。

3.4 抑制炎症 炎症在斑块的形成、发展和纤维帽突然破裂的过程中起着重要作用，从而引发局部血栓形成和缺氧相关心肌损伤［29］，涉及单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等炎症细胞［30］。此外，诸多炎症生物标志物及炎症因子参与介导冠状动脉粥样硬化的形成过程，如C反应蛋白（CRP）的下游炎症信号以及白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的上游信号通路参与动脉粥样硬化相关的全身性慢性炎症［31］；Toll样受体（TLRs）［32］、NLRP3 炎症小体［33］、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）［34］、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）［35］、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）［36］在动脉粥样硬化相关炎症中起着重要作用。研究表明，养心通脉方能使冠心病心绞痛患者的血清淀粉样蛋白A（SAA）、IL-6水平明显降低，治疗疗效显著［37］。

3.5 调控表观遗传修饰 冠心病的发生发展是环境因素及遗传因素相互作用的复杂过程，异常的表观遗传修饰可能在冠心病发展中起着核心作用［38］，主要包括异常的DNA甲基化和羟甲基化修饰，冠心病患者的冠状动脉粥样硬化程度与其相关［39］。本课题组前期对DNA甲基化/羟甲基化的研究也表明DNA异常甲基化/羟甲基化修饰为早发冠心病血瘀证的易感危险因素，其中ER-a、ER-β、GP6、AGTRAP基因的异常甲基化和ARF6、PSD2、CCNA2异常羟甲基化修饰与冠心病血瘀证的发生发展具有一定的相关性［40-43］。本课题组前期相关研究表明养心通脉方能对早发冠心病血瘀证患者甲基化水平调控具有显著的影响，临床疗效显著［44-45］。

3.6 改善肠道菌群失衡 肠道细菌可能通过调节胆固醇水平和免疫反应，以及通过产生有毒代谢物和细菌内毒素，在冠心病的发展中发挥作用［46］，主要有氧化三甲胺（TMAO）、短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸这3种肠道菌群代谢物驱动心血管疾病的发生［47］。前瞻性病例对照研究发现［48］，TMAO的长期升高与冠心病风险增高相关，并且对TMAO进行10年以上的反复评估可提高对冠心病风险较高人群的识别能力，提示TMAO可能是冠心病发病的生物标志物。研究发现［46］，冠心病患者与非冠心病患者相比，瘦肉梭菌组的细菌数量增加了3倍，且冠状动脉斑块可扩增出细菌DNA，最常见的是链球菌属，其次是肠杆菌属、瘦肉梭菌和乳酸杆菌属，细菌阳性组冠状动脉狭窄率更高。本课题组前期相关研究表明养心通脉方能够改善冠心病血瘀证大鼠肠道菌群失衡的病理状态，维持肠道菌群的多样性［49］。张敏等［50］研究发现养心通脉方能够增加冠心病患者乳酸菌、双歧杆菌数量，降低大肠杆菌、真菌数量，提示养心通脉方有促进肠道益生菌，抑制致病菌，改善肠道菌群状态，平衡菌群，有效治疗冠心病血瘀证。

4 小结与展望

养心通脉方治疗冠心病血瘀证疗效明显，主要通过抑制血小板聚集与活化、改善血液流变学、改善血管内皮细胞功能、抑制炎症、调控表观遗传修饰、改善肠道菌群失衡等方面达到治疗目的。除此之外，有研究表明养心通脉方能通过减轻线粒体损伤，稳定线粒体膜，保护心肌细胞作用治疗冠心病血瘀证［51］。也有研究发现养心通脉方能通过增强心肌组织JP-2（JP-2）、Cav-3（Cav-3）蛋白的表达，改善左室横管重构，起到抗心力衰竭的作用［52］。总而言之，养心通脉方干预冠心病血瘀证具有明显的治疗作用，值得深入研究。同时有关于养心通脉方的研究多数在心血管疾病领域，根据该方的药理作用可延伸至脑血管、肿瘤等以“瘀”为特点的其他疾病，研究前景开阔。

虽然养心通脉方治疗冠心病血瘀证方面取得疗效明显，但冠心病亚型较多，病情变化复杂，治疗危急重症缺乏随机双盲实验研究，系统评价也相对较少，故需要更多的临床实验研究进行探讨、总结。

目前冠心病血瘀证存在各种蛋白、基因、通路的调节，可不断地对养心通脉方成分进行提取、加工、凝练、纯化，使该方更充分地运用到疾病中。而冠心病血瘀证的相关发病、病理及诊疗机制尚未阐释清楚，需要更深入的研究和探讨，由于中药成分复杂且具有多靶点、多途径等特点，可以充分利用基因测序等先进生物学技术和数据挖掘技术，分析其具体作用机制与靶点，寻找新的信号通路及相关有效成分，为中医药抗动脉粥样硬化、防治冠心病血瘀证提供新思路。