中医药治疗骨髓增生异常综合征的研究进展*

李晓靖 周永明

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组源于造血干细胞的具有高度异质性的恶性克隆性疾病，其特点为一系或多系血细胞病态造血、无效造血，并具有向急性髓系白血病转化的高风险特征。MDS的发病机制复杂，免疫机能失常、基因突变、表观遗传学异常以及骨髓微环境失常等对发病均起着重要的作用。MDS高发人群为老年人，异质性较高，病情复杂，目前MDS的治法主要包括去甲基化药物与免疫抑制剂等药物，以及异基因造血干细胞移植等治疗，可取得较好的疗效，甚至达到治愈，但存在较高的治疗风险，毒副作用较大，部分患者耐受性较差，易于出现感染、与移植有关的死亡等严重的不良反应［1-3］。而中医药显示出独特优势，众多的研究表明中医药治疗MDS具有良好的疗效，联合西医治疗可以减轻毒副作用，降低治疗风险，提高治疗耐受性，改善患者生活质量。本文将近年中医药在治疗MDS的相关研究综述如下。

1 中医学对骨髓增生异常综合征的认识

1.1 病因病机研究 中医古籍中并无MDS之病名，根据其表现为出血、感染、贫血、头晕、疲乏无力等的临床症状，可将MDS归为“血证”“虚劳”“热劳”“内伤发热”等范畴。2008年常见血液病中医病名专题讨论会将MDS的中医病名统一为“髓毒劳”，其中“髓”含义为病位，“毒”含义为病性，“劳”含义为病状［4］。关于 MDS病因病机，不同医家均有独特的见解，但大多数医家认为MDS的基本病机特点为正虚邪实，正虚以气血两虚为主，邪实以瘀毒内阻为主，病变脏腑以脾、肾为主。其中以正虚为本，邪实为标，虚实兼夹。脾肾乃先后天之本，功能失常，气血亏虚，机体免疫机能减弱，易感邪毒或体内气血津液运行障碍而瘀血、邪毒内生，发为本病。周永明［5］认为此病多因先有脾肾双虚，气血不足，精髓亏乏，后有邪毒内郁、瘀血内停，两因相互作用而发病。脾虚则气血化生乏源，肾虚则精髓生成不足，致使骨髓出现造血机能紊乱及减弱，患者可出现疲乏、耳鸣、眩晕、烦热、口咽干燥、口舌溃疡日久不愈等。其发病机理多为本虚兼夹热毒瘀阻，虚实夹杂，以中医理论为依据，以整体观及辨证施治的理念为指导，结合临床与文献资料，归纳MDS的基本病机为脾肾两虚为本，邪毒内阻为标，日久致瘀。陈信义［6］认为MDS主要由于禀赋薄弱、感受邪气等，致使体内阴阳气血失调而发病，其根本病机为“气阴两虚、血瘀内阻”，正气的亏虚程度亦影响预后转归，随病情进展致使脏腑亏虚，以脾肾两脏最为显著，进而累及骨髓，使气血生化乏源，精血生成不足，而表现为阴竭阳微之象。孙伟正［7］提出老年MDS患者发病多由于年迈体虚，正气亏乏，毒邪易袭人体，加之脾肾虚弱，气血生成不足、精亏无以化血，其病机为正虚邪实，虚实夹杂，正虚主要为气血两虚，邪实主要为瘀毒阻滞，虚实消长，邪实甚则正虚重，病位以脾肾为主。陈斌［8］认为MDS的病因可分为先天与后天，以脾肾为主，先天禀赋薄弱，正气不足，易受外邪侵袭；后天劳倦太过、久病大病等，耗伤人体精气，损伤脾肾，精气血化生乏源，因此气血阴阳失衡，脏腑生理功能失调，久病致瘀加之毒邪外袭，瘀毒互结而发此病。

1.2 辨证施治 基于对MDS病因病机特点的认识，各个医家结合MDS患者的临床表现进行分析，辨析不同的证型，并施以相应的治法，遣方用药。在临证时以正虚邪实为根本，多运用扶正祛邪的治疗原则，重以健脾益肾，以扶正补气血治其本、祛邪泻瘀毒治其标，标本兼治同时根据病情有所侧重。杨淑莲［9］根据MDS患者病因及主症，分发热与出血两部分进行审因论治，外感病证以攻邪为主，内伤病证则以扶正为主。发热证治，因外感引起的寒邪袭表证、外感温热证、气分热盛或热入营血证分别以荆防败毒散辛温解表，银翘散、新加香薷饮辛凉解表，白虎汤、清瘟败毒饮清热解毒；因内伤引起的阴虚或血虚发热证、正气虚极证，分别以生脉散合大补阴丸养阴清热，补中益气汤或人参养荣丸“甘温除大热”。出血证治，以治火、治血、治气为原则。治火，清泻火热治其实，清热养阴治其虚；治气，健脾益气治其虚；治血，以化瘀、凉血、收敛止血药为主配伍使用。孙伟正［10］强调阴阳为MDS疾病的总纲，治疗主线则为攻邪，兼以补虚固本，病证有机结合，攻补并用。提出该病应首辨阴阳，再辨脏腑盛衰，同时分析患者髓毒程度的深浅，加以选方用药。脾肾阳虚证，以验方“正天阳光方”，即大补元煎加减，温补脾肾、攻逐毒邪；肾精虚衰、肝肾血虚证，以验方“正天雨露饮”，即六味地黄丸加减，滋补肝肾、养血解毒、化瘀抗癌。刘宝文［11］按4类证候进行MDS的治疗：气血两虚型，以八珍汤加减补血益气，兼清热解毒；脾肾两虚型，以补髓生血解毒汤（黄芪、黄精、阿胶、桑椹、桃仁、鸡血藤、小蓟、半枝莲等）补脾益肾填精，兼清热解毒；痰瘀交结型，以补髓生血解毒汤加鸡血藤、黄药子、莪术等补血活血、消癥，兼清热解毒；热毒壅盛型，以银翘白虎汤合五味消毒饮加减清热解毒兼扶正。蒋文明［12］认为脾肾虚损、热毒血瘀为MDS发生发展的主要病机，辨证时以阴阳为纲、脏腑为本，施以补肾益精养血，顾护脾胃治本，清热解毒化瘀治标。

1.3 分期论证 由于MDS患者在疾病过程中处于不同的病变阶段，诸多医家在治疗上注重根据疾病所处的不同阶段，分期治疗，增敏增效。梁冰［13］主张对MDS患者进行分期治疗，低危者以扶正培本为主，运用参芪四物汤以健脾补肾、养血填精，使静止期造血干细胞由G0至G1再至S期发生激活，促进MDS造血细胞的机能恢复；对高危者或由MDS转变为AML的老年患者，祛邪与扶正并举，化瘀散结同时运用少量的细胞毒性药物阻止白血病细胞增殖，使血细胞功能得以恢复。陈耀国等［14］提出MDS的发病主要为正虚邪实，不同时期的MDS治则治法则有异：急性期，病证迅速进展，邪气炽盛，治以祛邪为主，运用中西医结合治疗，祛邪不伤正；缓解期，病证发展减缓，正气亏虚，邪气不盛，主以扶正补虚辅以祛邪，使血象好转、症状改善、生活质量得以提升。夏小军［15］将MDS难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）3类对应为气虚失养、邪毒不实证，气血不足、邪毒不盛证，气血阴虚、邪毒转盛证，分别用补益气血佐清毒瘀，补脾益肾、益气养血佐清毒瘀，补养气阴、祛瘀清毒、健运脾胃。周永明［16］提出本病的治疗要掌握虚实主次，注重病情的标本缓急，以病变阶段为基础，分清脾肾双虚、毒邪阻滞、痰瘀停滞的轻重主次，灵活治疗。在治本、治标、防变中，依次采用分层治疗的方法，即益肾补脾以治其本、清解毒邪以治其标、化瘀祛痰以防其变。

2 中医药治疗MDS的临床研究

2.1 中医药治疗 代兴斌等［17］收集了24例中高危老年MDS患者，使用消癌平片（乌骨藤单味药压片）进行治疗，疗程为12周，结果发现治疗后中/高危老年MDS患者完全缓解CR有2例，部分缓解PR有3例，病情稳定SD有5例，共有11例外周血液学指标得到改善（HI），ECOG评分下降显著（P<0.001）。消癌平片对中/高危老年MDS患者具备良好的耐受性及较高安全性。丁晓庆等［18］将46例MDS-RA患者，随机分为23例西药组与23例中药组，在基础治疗的前提下，西药组予常规西药，中药组予益气养血活血中药方治疗6个月。结果表明中药组中医证候疗效为80%，明显高于西药组56.5%，两组差异显著，而外周血白细胞计数虽无明显差异，但Hb、PLT计数在服用中药方治疗后得以很好的改善，较西医组具有统计学差异（P<0.05），并且使患者外周血内sICAM-1、HIF-1α水平减低，TGF-β1水平增高，能够较好地控制MDS-RA病情，改善预后。丁皓等［19］通过对139例MDS患者实行分组治疗，治疗组103例给予再造生血胶囊（菟丝子、红参、鸡血藤、阿胶、制首乌、麦冬、仙鹤草等），对照组36例给予复方皂矾丸，治疗3个月后，两组患者外周血红细胞、中性粒细胞、血小板水平总有效率分别为51.6%与38.5%、51.0%与68.2%、44.8%与40.0%，无统计学差异，在中医证候评估方面其显效率、有效率分别为29.9%与30.3%、62.1%与57.6%，无统计学差异，表明再造生血胶囊以及复方皂矾丸治疗MDS具有良好的疗效，可使血液学指标得以改善。

2.2 中西医结合治疗 现代学者通过研究发现中医药联合西药治疗MDS患者，效果较单独使用西药显著，使不良反应减低，增敏增效，无论是实验室检测指标还是临床中医证候、总有效率都得到很好的改善。陆嘉惠等［20］将MDS患者分为60例治疗组、30例对照组，治疗组采用自拟方剂健脾补肾活血解毒方配合小剂量西药干预治疗，对照组则采用常规剂量西药治疗。结果治疗组便溏、遗精2个证候未见改善，而对照组则有便溏、遗精、骨痛、心悸等7个证候未改善，并且治疗组盗汗等证候的改善优于对照组，治疗组中医证候总有效率为81.67%，明显高于对照组63.33%，西医疗效总有效率为71.67%，显著高于对照组50%，且患者生存质量得到更好改善。夏小军等［21］收集中危组MDS患者37例，随机分为两组，对照组予环孢素软胶囊和沙利度胺片，治疗组于对照组基础上联合回升胶囊（组成为天蓝苜蓿、墓回头、龙葵、半枝莲、山豆根、青黛、赤芍等），结果发现治疗组中医证候总有效率84.21%高于对照组50%，外周血血小板、白细胞等指标较对照组均有改善，两组卡氏评分均有提高，治疗组优于对照组。王婵妮等［22］采用益气养血活血中药联合常规西药治疗42例MDS-RA，临床有效率90.5%明显高于单纯常规西药治疗66.7%，并能缓解临床症状、降低中医证候积分，改善外周血象指标。侯鸿燕等［23］将60例MDS患者随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组采用填髓解毒自拟方联合常规西药治疗，对照组单用常规西药治疗，治疗3个月后治疗组临床有效率83.3%明显高于对照组56.7%，外周血象的改善亦优于对照组。

3 中医药治疗MDS的机制研究

3.1 调节细胞凋亡 Bcl蛋白家族含有促凋亡（Bax、Bad、Bid等）与抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl等）两类主要亚族，以线粒体膜电位调控的方式来调节细胞凋亡。半胱氨酸蛋白酶（Caspases）依赖能够诱发MDS细胞的凋亡，是延缓疾病发生发展的重要途径之一。在细胞凋亡中Caspase作用有异，Caspase8干预细胞凋亡的发生，Caspase3具有凋亡的执行者作用。调整Bcl蛋白家族、Caspases家族的表达，诱导细胞凋亡，可发挥治疗MDS的潜在作用。唐志宇等［24］采用不同剂量益火生髓方含药血清体外干预高危MDS细胞株SKM-1，发现其能剂量依赖性地抑制NF-κB、Survivin、Bcl-2的表达，增加Caspase8和Caspase3活性，阻滞细胞周期于G0/G1期。表明益火生髓方含药血清抑制SKM-1细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用显著，其可能是通过细胞周期阻滞，对 NF-κB、survivin、Bcl-2、Caspase3、Cas⁃pase8等凋亡通路及相关蛋白水平调控来实现的。乔淑凯等［25］通过研究青蒿琥酯（ART），发现ART能明显降低SKM-1细胞P-BAD和Survivin的蛋白表达水平、Bcl-2/Bax比值，提升细胞中钙离子及活性氧簇水平，并呈剂量、时间依赖性。由此得出ART能抑制SKM-1细胞增殖并且诱导其凋亡，将细胞周期阻滞于G0/G1期，作用机制可能主要与下调Bcl-2/Bax比值、BAD磷酸化、survivin表达水平有关，ART则成为理想的抗高危MDS有效药物之一。华海应等［26］通过三氧化二砷（AS2O3）诱导MDS患者体内SKM-1细胞凋亡的相关机制研究，将AS2O3与SKM-1细胞共同进行培育，结果显示2、8、32 μmol/L AS2O3能不同程度地促进SKM-1细胞凋亡，下调Bcl-2 mRNA表达，提升Bax、Caspase-3 mRNA表达。表明AS2O3能通过提升细胞SKM-1凋亡以抑制其增殖，可能与降低Bcl-2基因表达以及提高Bax、Caspase-3基因表达机制有关。

3.2 调控基因转录 TP53为细胞周期的调控和DNA修复的关键抑癌基因。CDK4、CDK6对细胞周期具有负调控作用，CDK2可加速细胞周期通过G1期进入S期的过程。陆颖佳等［27］采用复方参鹿颗粒（FSG组，由红参须、鹿角片、炙龟甲、当归、菟丝子等组成）和十一酸睾酮胶丸（安特尔组）分别治疗较低危MDS，发现FSG组在提高患者血象方面效果优于安特尔组，并且使p38、Bax以及肿瘤抑制蛋白p53表达减低。由此表明复方参鹿颗粒可改善较低危MDS骨髓的无效造血，其机制可能与调节p38 MAPK通路的多个相关蛋白mRNA表达有关。张文君等［28］通过体外骨髓细胞培养观察复方参鹿颗粒（FSG）含药血清对较低危MDS p38 MAPK磷酸化的抑制作用，实验分为空白血清组、FSG组、SB203580组和SB202474组（后两组为p38 MAPK抑制剂的阴阳对照组），结果CSG与SB203580组的CD34+细胞凋亡率、p-p38蛋白表达水平均有显著降低；生成集落中异常克隆细胞比值下降。由此推测CSG含药血清可改善MDS骨髓无效造血，其机制可能与抑制p38蛋白磷酸化，减少CD34+细胞凋亡有关。胡晓莹等［29］观察复方参鹿颗粒对低危组MDS骨髓造血细胞内周期蛋白的影响，结果发现治疗组TP53、TP21基因提升，CDK4以及CDK6的表达量上调，CDK2蛋白表达量下调，提示复方参鹿颗粒具有调节MDS骨髓造血细胞内周期相关蛋白表达的作用，使MDS细胞停止于G1期，使变异DNA细胞的修复期增加，从而抑制恶性克隆的增殖及生长，使细胞得以分化正常，降低细胞病态以及无效造血。

3.3 影响表观遗传学 表观遗传学改变主要为DNA甲基化、参与编码的组蛋白修饰调节基因表达的DNA异常，为MDS发病的关键机制。表观遗传相关调控基因EZH2、ASXL1、UTX突变导致HDAC过表达使组蛋白去乙酰化水平升高，抑制基因转录，影响凋亡。高飞等［30］运用青黄散与健脾补肾方联合治疗MDS患者，在收集的MDS骨髓标本中，检测到DACT1基因启动子区S1片段治疗前为15.21%，治疗后表现为5.45%的低甲基化状态，DACT1 mRNA相对表达量提高，外周血象明显好转。结果表明青黄散与健脾补肾方联合通过DACT1基因去甲基化的方式治疗MDS，其抑癌效应机制可能与激活下游其他通路有关。许鸣等［31］在对扶正祛邪中药醇提物研究中，将MDS患者（10例正虚组及5例瘀毒组）与3例正常组的BMMNCs进行体外培养，中药醇提物进行干预，经检测发现中药醇提物可程度不一地下调HDAC1、TLR2蛋白及HDAC1 mRNA、TLR2 mRNA表达水平。推测扶正祛邪中药干预MDS细胞凋亡，可能与抑制组蛋白去乙酰化水平下调TLR2表达机制相关。王颖等［32］研究发现，青蒿琥酯（ART）能够下调高危MDS细胞株SKM-1中DNMT1基因、蛋白表达，提升p15INK4b中mRNA水平，降低其启动子甲基化程度。ART恢复SKM-1细胞中的p15INK4b的表达可能是由于对DNMT1的转录和蛋白表达的抑制作用，进而产生抑癌效应。

3.4 调节免疫功能 张飞虎等［33］使用高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷干预后，发现MDS患者血清血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平、骨髓中原始细胞占比水平明显下降，白细胞介素-10（IL-10）水平提升，提示高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷能减轻骨髓抑制，促进骨髓细胞正常造血，增加机体免疫力、抗肿瘤能力，提升生存质量，可能与减少血清IL-6、TNF-α水平，增加IL-10水平，降低炎症反应有关。刘欣等［34］在研究中发现高三尖杉酯碱（HAG）联合地西他滨能够显著下调血清炎性因子IL-10、HIF-1α、VEGF及BMMNC HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白表达，提升白细胞介素-13（IL-13），纠正免疫紊乱，改善骨髓造血功能。王志晓等［35］用回生胶囊联合环孢菌素干预MDS大鼠模型后，外周血WBC、RBC、PLT、Hb指标明显改善，CD3+、CD4+水平得以提升，血清γ干扰素（IFN-γ）、TNF-α含量均显著下降，表明回生胶囊联合环孢菌素可通过调整机体免疫机能，影响外周血中T淋巴细胞亚群水平，降低血清IFN-γ、TNF-α含量，改善骨髓细胞病态造血，达到治疗MDS的疗效。黄玉静等［36］通过建立MDS大鼠模型研究，发现益髓理血饮能明显增加MDS大鼠白细胞介素-3（IL-3）水平，减少TNF-α含量、骨髓CD34表达以及原始细胞比例，调整促造血因子与抑造血因子形成动态平衡，促进骨髓有效造血。

3.5 提高细胞自噬活性 自噬具有保持细胞自身稳态、诱导癌细胞凋亡等功能，亦可为癌细胞提供营养，促进其增殖。细胞自噬缺陷则是MDS发生、发展的病机之一，相对高危的MDS患者内自噬水平发生明显减低的现象。张诚等［37］观察小檗碱对人MDS细胞MUTZ-1自噬活性的影响及作用机制，结果发现，小檗碱由于作用时间的增加对MUTZ-1细胞增殖抑制效果提升，上调 LAMP1、LC3-Ⅱ蛋白、Beclin-1、ATG3、ATG5表达，使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比例上升，p-mTOR、p-Akt表达减低。提示小檗碱能产生抑制MUTZ-1细胞增殖作用，引发细胞自噬，自噬发生可能与Beclin-1、ATG3、ATG5表达提高、mTOR活性抑制有关。

4 问题与展望

随着细胞免疫学、表观遗传学等相关领域的不断拓展，人们对MDS的发病机制、治疗方法的研究逐渐深入，并取得了良好的成效，临床症状得到很好的改善，部分患者取得痊愈。然而由于患者临床症状各异、发病机制复杂，现代医学现行疗法还不能使相当数量的患者获得满意的疗效，并且存在发生系列毒副反应、病情复发、与移植有关的死亡等较高的风险。随着中医药研究不断深入，中医药治疗MDS的优势逐渐突显，中医药治疗MDS疗效良好，可以调节细胞凋亡、调控基因转录、影响表观遗传学、调节免疫功能、提高细胞自噬活性，从而抑制恶性克隆的增殖，改善骨髓细胞病态造血，恢复骨髓造血功能。但中医药治疗MDS的临床研究需要系统规范，机制研究不够深入全面，在今后则需要更加广泛、深入地开展相关研究，为MDS患者带来更有效的治疗。