中药治疗糖尿病肾病的研究进展

★何志伟 曹雯 刘超（南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中医药研究院 南京 210028）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）作为糖尿病最常见的微血管并发症，也是终末期肾病的主要病因之一。现代医学认为DN的发病机制与多种因素有关，包括糖代谢紊乱（糖基化终末产物的生成、多元醇代谢通路的激活、胃蛋白酶C活性升高）、血流动力学改变、脂代谢紊乱、细胞因子的参与、氧化应激、遗传学因素等［1］。针对DN的治疗，目前主要包括生活方式干预，控制血糖、血压、改善脂质代谢紊乱等，但尚未取得令人满意的疗效。而中药治疗DN具有副作用小，症状改善明显等优势，尤其在控制蛋白尿、减轻肾损伤等方面取得了一定的效果［2］。

1 病因病机

中医并没有DN的病名，但是根据其相关的临床表现，结合中医历代文献记载，DN可归属于中医学“消渴”“虚劳”“水肿”“关格”等范畴。DN的病因，主要有禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳逸过度等。《黄帝内经·灵枢·五变篇》中曰：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，说明先天禀赋不足是消渴发病的内在因素。《黄帝内经·素问·奇病论》有言：“人五味入口，藏于胃，脾为胃行其津精，精液在脾，故令人口干也，甘令人中满，故其气上溢，故转为消渴。”可见，古人已认识到饮食失节在消渴病的发生中起重要作用。此外，情志失调易致肝气郁滞，郁久化火，消烁津液，而生消渴，如《黄帝内经·灵枢·五变篇》有云：“怒则气上逆，胸中蓄积，气血逆流，髋皮充饥，血脉不行，转而为热，热则效肌肤，故为消瘅。”此外，《外台秘要·消渴消中》言：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”表明劳逸过度，肾精亏损会引发消渴。宋代《圣济总录》中记载：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚惫，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿。”《医学纲目》中曰：“下消者，经谓之‘肾消’，肾消者，饮一溲二，其溲如膏油，即膈消、消中之传变。”可知古人不仅认识到消渴的病因，并且知道消渴日久可引起肾病，出现水肿、蛋白尿等临床表现。

关于DN的病机，现代医学家对其认识尚未完全统一。朱成英等［3］认为脾气亏虚是其始动因素，肾虚是DN发生发展的根本原因，燥热、湿热、瘀热共为病因之标，病理产物是湿毒、痰瘀与水。耿乃志等［4］总结栗德林辨治DN的经验指出，DN属本虚标实之证，其基本病机是气阴两虚，脾肾虚弱虚是主要的病理变化，发病的关键环节是瘀塞毒壅。仝小林等［5］认为DN的基本病机使虚、瘀、浊，虚以气虚为主，瘀为络脉瘀滞，浊为浊毒内蕴；此外，将1型糖尿病和2型糖尿病导致的DN，区别成“脾瘅”和“消瘅”，脾瘅肾病是由郁、热、虚导致的络损；消瘅肾病由气阴两虚导致络脉损伤。李秀华等［6］认为脾肾亏虚为DN的病机之本，消渴病迁延不愈，燥热之邪耗气伤津日久，伤及脾肾，致气阴两虚，病变进展则致阴阳两虚；瘀血阻络为病机之标，DN病程较久，久病必瘀，故淤血阻滞为标实。综上各医家的经验，目前对DN的病机认为是脾肾气阴亏虚为本，燥热淤血为标。

2 诊断

DN的诊断分为病理诊断和临床诊断，完整的DN诊断应包括肾小球病变、肾小管病变、肾脏形态及肾动脉评估四个方面［7］。DN的临床诊断，除外其他肾脏疾病或尿路疾病，符合以下任何一项可考虑糖尿病肾脏病变：（1）大量白蛋白尿；（2）糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；（3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白［8］。

DN的中医诊断，临床上凡消渴病患者，出现泡沫尿，或出现水肿、眩晕，或伴有视瞻昏渺，都应考虑到消渴病肾病（糖尿病肾病）［9］。同时应注意排除淋证和肾风、肾水、支饮、心悸、眩晕等病证引起的尿蛋白增高、肾功能损伤的原因。

3 治疗

DN的西医治疗，以控制血糖、血压及减少尿蛋白为主，还包括生活方式干预、纠正脂质代谢紊乱、治疗肾功能不全的并发症、透析治疗等；用西药治疗往往疗效欠佳，而中医药治疗DN具有其优势，包括副作用小、减少蛋白尿、减轻肾损伤等。

3.1 单味中药及其提取物治疗DN黄芪具有补气健脾，升阳举陷，益卫固表，利尿消肿等功效，现代药理显示，黄芪可以调节胰岛素的分泌，降低血清胰岛素水平，提高胰岛素敏感性，改善糖尿病代谢中的尿素水平，并且能保护心脏超微结构，改善糖尿病肾组织结构，最终显著改善糖尿病患者的体质。Zhang等［10］在系统评价中指出，黄芪具有广泛的药理作用，从中提取的多糖具有调节胰岛素、抗炎、肾脏保护的作用；黄芪皂苷可以调节血糖、抗炎、预防和治疗DN并发症；黄芪类黄酮具有神经保护作用，并且有益于心血管及内分泌系统的调节。王晓男［11］进行的临床研究将纳入的63例DN患者按先后顺序分配至治疗组与对照组，对照组予健康教育、控制蛋白摄入、降糖等常规处理，治疗组在常规处理的基础上使用黄芪颗粒，结果示治疗组有效率90.6 %，对照组有效率51.6 %，两组比较有统计学意义（P<0.01），并且治疗组患者的血肌酐、24 h尿蛋白水平有明显改善。近期一篇Meta分析显示，在常规治疗的基础上，再以黄芪制剂辅助治疗，可以短期内改善DN患者的蛋白尿、血肌酐水平［12］。

黄连素又名小檗碱，可从黄连、黄柏等中药提取而来，已经被中医运用于糖尿病的治疗有数千年之久。Dai等［13］开展了一项临床研究，探究小檗碱对2型糖尿病合并高血压患者的肾脏保护作用，其中对照组予控制血压、血糖的基础治疗，治疗组除接受基础治疗外，另口服小檗碱24个月，治疗两年后，相比于对照组，治疗组尿白蛋白肌酐比值显著降低，骨桥蛋白和肾损伤分子-1的水平也显著降低，结果显示了治疗组在肾功能改善方面优于对照组。关于黄连素在肾脏保护中的作用机制可能有如下几点：（1）调节代谢异常，包括对高血糖和血脂异常的调节；（2）抗氧化应激和改善胰岛素抵抗；（3）缓解血流动力学异常；（4）小檗碱的抗炎活性；（5）调节信号传导途径，其中包括对B细胞核转录因子（NF-κB）通路的影响，对前列腺素E2-EP受体通路的影响，对多元醇途径的影响等［14］。有Meta分析显示，黄连素是DN有希望的治疗选择，尽管黄连素可能会引起便秘的不良反应，但整体而言安全性良好［15］。

葛根是一味常见的中药，葛根素从葛根中分离提取而来，有动物研究显示，在葛根素治疗的DN小鼠中，空腹血糖、血尿素氮、血肌酐以及24 h尿蛋白水平都得到了有效改善［16］。此外，葛根素给药后，可以观察到肾组织损伤的改善，进一步的超微结构研究也显示了其对线粒体损伤具有显著的改善作用。另有研究显示，葛根素可以抑制高糖状态下小鼠足细胞中超氧化物的产生和NADPH氧化酶4的表达，使DN小鼠的蛋白尿和肾损伤显著减轻，提示了葛根素在动物DN模型中有肾脏保护作用［17］。张新功等［18］开展的临床研究中，将纳入的76例DN患者随机分配至治疗组与对照组，对照组予降糖药或胰岛素控制血糖、钙离子拮抗剂控制血压，治疗组在对照组治疗方案的基础上加上葛根素注射液静滴，研究结果示葛根素治疗组降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的效果优于对照组，差异有统计学意义，提示了葛根素可能通过抑制炎症反应，对DN的进展起到一定的延缓作用。

此外还有很多中药单药及其活性成分可以改善DN，如杜仲可以通过抑制转化生长因子β（TGF-β）/Smad信号和抑制TGF-β/结缔组织生长因子表达来改善小鼠的DN病变［19］；紫草素可通过激活AKT信号通路来抑制氧化应激从而改善DN［20］；三七及其主要活性成分在治疗DN方面具有多种调节作用，包括调节糖脂代谢，抑制炎症和氧化应激，缓解足细胞凋亡等［21］；另有很多天然草药能上调多个信号通路刺激细胞和组织的抗氧化状态，减少趋化因子、生长因子和粘附分子的产生及活性，减轻炎症反应，从而减轻DN的肾损伤［22］。

3.2 中药复方治疗DNHsu等［23］设计的病例对照研究显示，使用中药复方治疗与肾衰竭风险降低独立相关，结果表明了将中药复方纳入到糖尿病治疗与降低肾衰竭的发生具有相关性。Lei X等［24］开展了一项随机平行对照试验，将纳入的102例2型糖尿病患者随机分配至治疗组和对照组，其中治疗组接受芪丹地黄颗粒（组成：黄芪、丹参、山药、地黄、甘草）加血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）药物治疗，对照组仅接受ARB药物治疗，结果显示，治疗组在8、12周的蛋白尿水平明显低于对照组，并观察到干预后的中医系统评分中，治疗组显著低于对照组。

Yang X等［25］为研究糖肾方（组成：黄芪、地黄、三七、枳实、卫矛、山茱萸、大黄）治疗2型DN的有效性和安全性，设计了多中心的、随机双盲安慰剂对照试验，将患者尿和血浆肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid binding protein, L-FBAP）水平作为监测DN的生物标志，研究结果表明糖肾方可以降低DN患者的尿L-FABP水平，并且与尿蛋白具有相同的趋势。此外，还发现糖肾方对DN的有益作用是由氧化应激减少所介导的。一项探索糖肾方治疗DN潜在机制的动物实验表明，早幼粒细胞白血病锌指蛋白（promyelocytic leukemia zinc finger protein, PLZF）可能是糖肾方治疗DN的治疗靶点，高糖状态上调了PLZF，其反过来抑制自噬，从而导致自噬介导的III型胶原降解的降低，最终导致细胞外基质在糖尿病肾小管细胞中的沉积，而糖肾方可通过下调PLZF的表达来改善胶原沉积［26］。有研究显示，芪丹饮（组成：黄芪、党参、熟附子、熟地黄、山萸肉、丹参、益母草、玉米须、大黄、白花蛇舌草）全方及其半方可显著减少DN患者尿白蛋白/肌酐排泄，改善肾功能，并改善血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等脂代谢指标，推测其作用机制可能与高敏C反应蛋白、IL-6的降低有关［27］。

3.3 中成药治疗DN黄葵胶囊是一种中药制剂，主要成分是黄蜀葵花，具有清利湿热,解毒消肿的功效，Mao等［28］通过一项基础实验对黄葵胶囊治疗DN的作用机制进行了研究，实验结果表明，黄葵胶囊在DN大鼠模型中通过减轻肾脏氧化应激和肾纤维化从而对肾脏起保护作用。黄葵胶囊在体内发挥作用的潜在机制分别是下调肾脏中p38丝裂原活化蛋白激酶和（或）蛋白激酶B通路的激活以及转化生长因子β1（TGF-β1）和（或）TNF-α的表达。另有研究显示，黄葵胶囊通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体-α/γ和TNFα来改善脂代谢紊乱，减轻内质网应激，最终减轻DN大鼠的肾损伤［29］。临床研究也表明了，黄葵胶囊能有效缩短肾病病程、减轻尿蛋白、血尿，改善患者肾功能，同时还能明显改善患者的糖脂代谢［30］。

降糖汤（组成：地锦草、丹参、黄芪、知母、黄连）临床应用于DN的疗效显著，有研究显示降糖汤可明显改善小鼠的糖脂代谢功能障碍，使肾组织形态改变减少，尿白蛋白排泄减少，肌酐清除率正常化［31］。谢绍锋等［32］研究了芪葵颗粒对2型DN患者蛋白尿及炎症因子的影响，研究结果显示，经中药芪葵颗粒治疗12周后，DN患者的尿白蛋白/肌酐比值、尿白蛋白排泄率较治疗前明显改善，且患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和尿单核细胞趋化蛋白-1水平均较治疗前明显降低，提示中药芪葵颗粒可以有效降低DN患者尿蛋白水平，可能通过减轻DN患者肾小球炎症反应而发挥肾脏保护作用。王祥生等［33］将60例早期DN患者随机分至试验组与对照组，对照组予一般治疗及对症治疗，对照组在此基础上使用灵芝健肾胶囊，治疗8周后，对照组的总有效率为60 %，试验组为93.3 %，且试验组在改善中医证候积分、空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率等方面均优于对照组。

4 展望

目前DN的发病机制尚未完全明确，通过中医的病因病机分析，施以辨证论治。中医药治疗DN具有很大的优势，中药及其制剂的肾脏保护效果显著，并且可以明显地控制蛋白尿、改善肾功能、降低肾衰竭的风险，临床应用价值值得肯定，这为防治DN新药的开发提供了新的思路，中药将会成为DN未来治疗的重要部分［34］。相信随着更多随机对照试验的开展以及分子生物学技术的成熟，中药及其制剂治疗DN的疗效将被进一步验证，其作用机制也将会逐步阐明。