GATA3在乳腺癌中的研究进展*

吴开良，时倩倩，杨壹羚，李帅，付丽

[天津医科大学肿瘤医院（国家肿瘤临床医学研究中心），天津300060]

GATA3 属于转录因子GATA 家族成员之一，其基因定位于染色体10p14，由6 个外显子组成，包括2 个转录激活区（transactivation domains, TADs）和2 个高度保守的锌指结构域（zinc fingers,ZnFns），横跨20 kb 基因组DNA，编码444 个氨基酸，其锌指结构域可与靶基因启动子上的5'-（A/T）GATA（A/G）-3'结构单元结合（见图1），进而直接激活或抑制靶基因的表达。人类GATA 家族成员GATA1-6 在调控细胞生长和促进细胞分化生物行为中具有广泛作用，GATA3 在Luminal 型乳腺癌的低表达与临床预后不良有关[1]。人体内GATA3 不足会导致Barakat 综合征，表现为感觉神经性耳聋和肾发育不良[2-4]。除乳腺癌外，GATA3 还在其他器官肿瘤组织中表达，包括肾脏[5-6]、皮肤[7]、胃[8]、膀胱[9]、尿路上皮癌[10-11]和神经系统[12-13]。经检索，PubMed 上有关乳腺癌GATA3 的文章有305 篇左右，主要涉及乳腺癌细胞增殖与分化、侵袭与转移、GATA3 突变、临床病理特征等方面。

图1 GATA3的结构

1 GATA3与乳腺癌发生、发展的关系

1.1 GATA3与乳腺癌细胞增殖

在乳腺癌中GATA3 参与乳腺导管标志物的分化和形成，与乳腺癌细胞的增殖密切相关。研究[14]发现在MMTV-PyMT 鼠模型中GATA3 是一种抑癌基因，上调GATA3 可靶向Caspase-14 促进细胞分化，降低肿瘤血管生成，抑制肿瘤的增殖。然而，SHAN 等[15]发现在乳腺癌细胞中GATA3 可协同多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（Poly-ADP ribose polymerase-1, PARP1）正向调控细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的转录过程，促进G1/S 转变来诱导细胞增殖和肿瘤发生。有文献报道[15]，克隆形成实验表明，在MCF-7 细胞中GATA3 的缺失抑制细胞增殖；在裸鼠成瘤实验中，下调GATA3 能显著减小荷瘤小鼠肿瘤体积。还有研究表明ER 阳性乳腺癌患者GATA3 高表达，GATA3 与叉头框蛋白A1（forkhead box protein A1, FOXA1）共同激活ER 表达，使得ER驱动细胞增殖[16]。

1.2 GATA3与乳腺癌侵袭和转移

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是肿瘤细胞侵袭转移的一种形式，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型的生物学过程。间质细胞虽然与上皮细胞相邻，但组织松散、缺乏细胞极性和细胞紧密连接，容易发生转移和侵袭。既往研究表明E-cadherin 在EMT 中发挥着重要作用，GATA3 可以结合E-cadherin 启动子并激活转录，上调GATA3 可抑制乳腺癌细胞的转移；在下调GATA3 的MCF-7 细胞系中会引发组织纤维化转变和细胞浸润，导致远处转移[17]。在乳腺癌进展过程中，GATA3 可通过GATA3/G9A/NuRD（MTA3）复合物的形式抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，研究发现GATA3 和ZEB2 介导的负反馈循环回路对乳腺癌侵袭和转移发挥重要作用[18]。GATA3、G9A 或MTA3 缺陷的细胞形态学上表现为细胞极性消失，间质细胞松散，易发生扩散和转移。除此之外，KIM 等[19]发现ELK3-GATA3 信号轴可通过调节细胞黏附分子影响乳腺癌细胞的转移，在MDA-MB-231细胞中敲低ELK3 可减弱其转移能力，但在敲低ELK3/GATA3 的MDA-MB-231 细胞中可恢复这种转移能力；在ELK3/GATA3 敲低的MDA-MB-231 细胞系中，E-cadherin 和紧密连接蛋白的表达均被抑制，包 括Occludin、Claudin 和Zo-1。CHOU 等[20]发 现miR-29b 是GATA3 下游的重要靶点，下调miR-29b可控制细胞分化和抑制肿瘤微环境中转移相关基因的表达。miR-29b 可以调控血管生成、胶原重塑和蛋白水解相关的转移调节网络（包括VEGFA、ANGPTL4、PDGF、LOX 和MMP9）， 靶 向ITGA6、ITGB1 和TGFB 抑制细胞转移，因此GATA3-miR-29b信号轴间接抑制乳腺癌细胞转移。

1.3 GATA3突变与乳腺癌

乳腺癌中GATA3 突变基因主要发生在C 端，即DNA 结构域所在区域[21]，提示高频GATA3 突变可能是乳腺癌的“驱动因素”。GATA3 突变主要发生在外显子5 和外显子6，包括5 种形式：①ZnFn2突变；②剪接位点突变；③截断突变；④延伸突变；⑤错义突变。DESMEDT 等[22]研究630 例浸润性小叶癌时发现有7.3%的GATA3 发生突变，突变类型以截断突变为主。CIRIELLO 等[21]通过研究127 例浸润性小叶癌发现其存在丰富的FOXA1 突变，却很少发生GATA3 突变，两者互不支持；而GATA3的突变主要发生在Luminal 型乳腺癌和浸润性导管癌中，FOXA1 和GATA3 同样如此。TAKAKU 等[23]发现ZnFn2 突变与精氨酸330（R330fs）的移码突变有关，R330fs 移码突变使GATA3 与DNA 结合区域的结构改变，也有文献报道ZnFn2 突变可使GATA3 与DNA 结合能力下降或丧失[24-25]。ZnFn2 突变型的乳腺癌预后比GATA3 野生型差，动物实验证实ZnFn2突变可诱导的转录重编程并促进乳腺癌细胞生长，GATA3突变的上调基因包括TWIST1、SLUG和SNAIL等，提示GATA3 突变与EMT 过程密切相关[26]。

2 GATA3在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

2.1 GATA3与乳腺癌临床病理

正常乳腺是由导管上皮组织和基质细胞所组成的，导管上皮组织包含导管腺上皮细胞和肌上皮细胞两种类型，正常乳腺组织中GATA3 只在导管腺上皮细胞中表达，而在肌上皮细胞中不表达[27]。MEHRA 等[28]研究发现不仅GATA3 与乳腺癌组织学分级、ER 相关，而且是重要的预后预测因子。JENSSEN 等[29]发现乳腺癌中GATA3 低表达与高组织学分级、高淋巴结转移、较大的肿瘤、ER 和PR 低表达及HER-2 过表达密切相关。目前，GATA3 已经用于乳腺癌疾病中的辅助诊断，特别是在未知原发灶的转移性乳腺癌辅助诊断中，由于GATA3 对乳腺组织的特异性强，其对原发灶的鉴别诊断有望超过传统的肿瘤标志物。

2.2 GATA3与乳腺癌分型

GATA3 在乳腺癌不同分子分型中有表达差异，在Luminal A型乳腺癌的阳性率为99.51%，Luminal B型为97.70%，HER-2 型为68.50%，三阴性为20.16%，然而GATA3 在除乳腺癌以外的组织学类型中多见于尿路上皮癌[30]。WILSON 等[31]通过Meta 分析发现GATA3 的表达与Luminal 型乳腺癌发生有关，GATA3 高表达与ER 阳性呈正相关。三阴性乳腺癌是一类特殊类型乳腺癌，ER、PR 和HER-2 均为阴性，约占所有乳腺癌病理类型的15%[32]。由于缺少有特异性的标志物，很难辨别转移性三阴性乳腺癌的原发灶，TOZBIKIAN 等[33]发现在三阴性乳腺癌转移灶中，雄激素受体阴性的患者可以用GATA3和SOX10 来确定乳腺癌来源。BYRNE 等[34]发现GATA3 的表达在原发性三阴性乳腺癌中很常见，这有助于区分原发性和转移性的乳腺癌。KIM 等[35]发现雄激素受体和GATA3 共表达是大汗腺型三阴性乳腺癌的一个特征，可用于未知原发灶肿瘤的辅助诊断。

2.3 GATA3与乳腺癌预后

GATA3 作为乳腺癌临床预后的分子标志物存在争议。研究表明[29，36]，GATA3 的表达与良好预后相关，提示GATA3 可作为乳腺癌的一种新的预后因子。JENSSEN 等[29]分析与乳腺癌患者生存相关的8 024 个基因的微阵列，确定GATA3 是与乳腺癌患者生存相关的第二重要的相关基因。有研究[37]对526 例乳腺癌患者微阵列的Meta 分析也证实了GATA3 与患者生存相关，GATA3 表达水平越高，总体生存率和无病生存率就越高。但GATA3 并未被证实可作为一个独立的预后因子。VODUC 等[38]对3 119 例乳腺癌患者的队列研究发现GATA3 和ER 表达相关，而在对ER 阳性亚组分析时发现GATA3 没有独立预后价值。在另一项研究中[39]，通过多因素分析发现ER-/GATA3+的乳腺癌患者预后更差，当平衡ER 因素后，发现GATA3 阳性与GATA3 阴性的患者生存无差异。多数研究表明GATA3 高表达是预后良好的分子标志物，如WARRICK 等[40]发现GATA3 高表达同时fascin 阴性的患者有更好的临床预后，SHAHI 等[41]发现GATA3通过SEMA3B 来抑制乳腺癌生长，GATA3 高表达与良好的临床预后相关。总的来说，GATA3 是一种提示乳腺癌预后良好的分子标志物，但由于GATA3 与ER 有相关性，目前还没有研究表明GATA3 是乳腺癌的独立预后因子。

2.4 GATA3与乳腺癌治疗反应

研究显示30%的ER 阳性乳腺癌患者对内分泌治疗没有反应，GATA3 影响ER 阳性乳腺癌患者的治疗反应[42]。PARIKH 等[42]将临床内分泌治疗有效和无效的ER 阳性乳腺癌患者各14 例进行对比研究，发现在ER 阳性乳腺癌中GATA3 低表达与内分泌治疗的耐药性呈正相关。但必须指出的是，这项研究受到小样本的限制，未来的研究应该包括更多的乳腺癌患者。CIOCCA 等[43]研究166 例ER 阳性和ER 阴性的浸润性乳腺癌患者时，发现在接受他莫西芬治疗的ER 阳性患者中，GATA3 明显高表达，此类患者的复发率和病死率更低，表明GATA3 与接受他莫西芬治疗的ER 阳性乳腺癌患者的预后相关，并且可作为一种独立内分泌治疗的标志物。TOMINAGA 等[44]探讨GATA3 表达与新辅助化疗敏感性相关性时发现，GATA3 是病理学完全缓解的独立预测因素，还首次发现GATA3 是比ER更好的化疗反应的预测因子。

3 展望

GATA3 作为转录因子在乳腺癌的发生、发展及转移中起到重要的作用，其在ER 阳性乳腺癌中的预后价值有争议，也是当前研究的热点，GATA3突变体能够降低DNA 的结合能力和转录活性，但尚未确定GATA3 突变体的确切作用机制。阐明GATA3 突变对乳腺癌细胞生物学行为的影响，通过GATA3 突变区分乳腺癌的特定亚型，验证靶基因，继续探究GATA3 突变在信号通路中的调控机制将是未来研究的方向。