新型冠状病毒肺炎与自身免疫性疾病的研究进展*

2021-03-26徐慧，钱捷

交通医学 2021年6期

徐慧，钱捷

（南通大学附属医院风湿免疫科，江苏 226001）

目前流行的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起[1]，与以前的严重急性呼吸系统综合症（SARS）及中东呼吸综合征（MERS）既相似又不同，SARS和MERS主要临床表现为发热、寒战、咳嗽、肌痛、腹泻、精神症状、呼吸困难和肺炎，但COVID-19具有多样的流行病学和生物学特征，具有更强的传染性[2]。COVID-19患者存在许多免疫异常，与自身免疫性疾病相似[3]，研究COVID-19与自身免疫性疾病的关系有助于寻找治疗COVID-19有效方法。本文主要就COVID-19与自身免疫性疾病关系的最新研究作一综述。

1 COVID-19与免疫系统

1.1 固有免疫先天免疫反应是抵御病毒感染的第一道防线，先天免疫细胞分泌促炎细胞因子，抑制病毒复制，刺激适应性免疫反应，并募集其他免疫细胞至感染部位。当先天免疫反应失调时，可能会导致患者过度炎症，甚至死亡。巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞在早期防御COVID-19感染中很重要，可限制病毒复制和激活全身免疫。大部分患者入院时嗜酸性粒细胞计数、淋巴细胞计数低于正常，可能是诊断COVID-19的潜在指标[4]。重症患者白细胞和中性粒细胞计数较高，淋巴细胞计数、单核细胞百分比、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数较低，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）较高[5]。孙晓东等[6]研究表明，NLR可随COVID-19病情进展而动态变化，重症患者的变化更显著，认为NLR是早期预测重症病例的因素。

1.2 适应性免疫淋巴细胞减少通常可见于自身免疫性疾病，COVID-19患者B细胞、T细胞和NK细胞明显减少，辅助性T细胞、抑制性T细胞和调节性T细胞水平均低于正常，说明SARS-CoV-2可能损伤淋巴细胞，尤其是T细胞[5]。淋巴细胞表达血管紧张素转换酶2（ACE2），而SARS-CoV-2通过与ACE2结合感染宿主细胞，导致淋巴细胞死亡[7]。

1.3 炎症因子风暴炎症因子风暴常导致患者全身炎症、血液动力学不稳定、多器官功能衰竭和死亡[3]。COVID-19重症患者常见急性呼吸窘迫综合征和急性心脏损伤等并发症[8]，这些并发症与体内IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子、CXCL10、单核细胞趋化蛋白-1、CCL3和肿瘤坏死因子升高导致的炎症因子风暴相关[8]。COVID-19患者炎症因子风暴也可导致自身免疫性疾病[9]。

2 COVID-19与自身免疫性疾病

2.1 自身免疫性疾病患者感染COVID-19的风险有研究认为自身免疫性疾病不是COVID-19发病的危险因素[10]，但也有研究表明自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）与COVID-19死亡风险相关[11]，这可能是自身免疫系统受损患者使用免疫抑制剂造成的。因此，自身免疫性疾病患者是否更容易感染COVID-19需要进行更多的研究。

2.2 COVID-19与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA） RA发病机制复杂，与遗传、感染、环境等多种因素相关。ACE2在RA活动期患者滑膜组织中表达上调，并可能通过IL-6途径维持，COVID-19发病也与ACE2密切相关，因此，RA疾病活动及滑液状态可能影响SARS-CoV-2感染滑膜细胞[12]。糖皮质激素是治疗RA的常用药物，但易增加患者感染风险，目前无证据表明COVID-19患者会得益于糖皮质激素，可能更易出现治疗副作用[13]。COVID-19患者使用糖皮质激素的剂型和时机需要进一步优化[14]。氯喹和羟氯喹具有免疫调节作用，广泛用于治疗RA在内的多种自身免疫性疾病。氯喹具有抗病毒活性，其免疫调节活性还可协同增强其抗病毒作用，可用于COVID-19的治疗[15]。抗肿瘤坏死因子治疗可快速降低IL-6和IL-1产生，并防止白细胞向炎症组织迁移。目前对阿达木单抗、英夫利昔单抗治疗COVID-19的研究已经开展。托珠单抗（tocilizumab，TCZ）可与IL-6受体特异性结合，阻断IL-6介导的信号转导，进而阻断炎症因子风暴，降低炎症反应[16]。已有研究表明，早期使用TCZ可以降低COVID-19住院患者的死亡率[17]。此外，JAK抑制剂也可用于COVID-19治疗，尤其是巴瑞替尼通过抑制JAK1/JAK2可治疗COVID-19引起的炎症因子风暴[18]，在COVID-19早期可预防过度炎症反应和严重呼吸衰竭的进展[14]。

2.3 COVID-19与系统性红斑狼疮（SLE） SLE发病机制非常复杂，目前认为主要是免疫细胞异常导致自身抗体产生和免疫复合物沉积。许多细胞因子参与SLE发生和发展，Th17细胞与Treg细胞间失衡，以及IL-17相关细胞因子驱动的炎症，在SLE自身抗体产生和器官损伤中起重要作用[19]。COVID-19患者存在多器官损伤，与炎症因子风暴密切相关。Th17细胞产生IL-17、粒细胞集落刺激因子、IL-21和IL-22，可导致粘蛋白、纤维蛋白原、抗凋亡蛋白、血清淀粉样蛋白A和LPS结合蛋白在组织中上调，进而导致水肿[20]。此外，SLE发生发展的一个关键因素是细胞凋亡功能失调[21]，而SARS-CoV-2诱导淋巴细胞凋亡和p53信号通路的激活也可能是患者淋巴细胞减少的原因[22]。炎症细胞因子和细胞凋亡机制异常对COVID-19和SLE患者肾脏和肺部病变的发生起关键作用[21]。糖皮质激素广泛用于SLE治疗，是否可用于COVID-19存在争议。传统合成抗风湿药物（csDMARDs），包括甲氨蝶呤、羟氯喹、来氟米特、吗替麦考酚酯等，是治疗SLE常用药物。有研究显示，接受甲氨蝶呤、来氟米特治疗的感染COVID-19的风湿病患者死亡率低于未接受csDMARDs治疗患者，但是接受甲氨蝶呤与吗替麦考酚酯联合用药的患者死亡率高于单用甲氨蝶呤患者[23]。另一项研究表明，吗替麦考酚酯治疗与COVID-19患者死亡率无关[24]。羟氯喹是SLE治疗的基石，与降低SLE复发风险、死亡率及改善妊娠结局相关[25]。目前认为羟氯喹也是治疗COVID-19的有效药物[26]。生物改善病情药（biologic disease modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）和JAK抑制剂可用于SLE治疗，这些药物的使用不会增加SLE患者感染SARS-CoV-2的风险及严重程度[27]。此外，在COVID-19重症患者中，抗凝、静脉注射人免疫球蛋白、血浆置换和以补体激活为目标的治疗正在探索中[28]。

2.4 COVID-19与皮肌炎在感染、环境、遗传易感性等多因素作用下，先天免疫系统和适应性免疫系统失调导致皮肌炎发生。干扰素通路在不同临床亚型肌炎中被激活[29]，而干扰素在COVID-19炎症因子风暴产生过程中也发挥作用。研究表明，皮肌炎患者具有与SARS-CoV-2蛋白高度序列同一性的三种免疫原性线性表位，因此冠状病毒科家族的潜在暴露可能导致皮肌炎的发展[30]。另一项研究显示，MDA5抗体阳性皮肌炎患者胸部CT影像学表现与COVID-19患者相似[31]。大剂量糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白、JAK抑制剂和T细胞调节药物可有效治疗皮肌炎，为COVID-19治疗提供新的方向，目前相关临床试验正在进行中[31]。

2.5 COVID-19与抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS） COVID-19患者出现凝血障碍的风险很高，部分患者抗磷脂抗体阳性，表明可能与APS相关[3]。在APS和COVID-19中，激活免疫炎症反应和血栓形成的三个主要因素（细胞因子分泌上调、血栓形成和补体激活）似乎相同。此外，使COVID-19病情恶化的原因，如吸烟、饮酒、肥胖以及代谢综合征，也可能导致APS发展[32]。部分COVID-19和APS病例似乎对抗凝治疗反应良好[32]，羟氯喹可用于APS，也可用于COVID-19治疗。COVID-19相关血栓形成导致的继发性APS，可使用血浆置换和静脉注射人免疫球蛋白治疗，也可使用A1-A1肽和AUR-1001，这两种化合物对APS有效[32]。抗磷脂抗体应作为COVID-19患者血栓事件风险的标志物进行常规评估[3]。