炎症与动脉粥样斑块易损性关系的研究进展*

史嘉玉，孙丽媛，潘海燕

（南通大学附属医院心内科，江苏 226001）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种脂质驱动的全身炎症性疾病，常累及大中型动脉，可引起心脑血管狭窄。血管内斑块形成、破裂或糜烂导致的急性心脑血管疾病，成为全球健康的严重负担[1]。目前，AS的治疗策略主要集中在降脂，对血浆脂质代谢和降脂药物的深入研究有效延缓了AS疾病，但还不足以降低所有患者心血管风险事件。近年来，大量研究证实炎症在AS进程中的重要作用，CANTOS临床试验更是将“炎症假说”上升到“炎症理论”水平[2]。易损斑块通常是指具有破裂倾向、极易引起血栓形成的动脉粥样硬化斑块，主要特征包括大脂质核心，平滑肌细胞和细胞外基质含量较低的薄纤维帽，炎性细胞浸润，以及显著的正性重构[3]。早期识别并治疗易损斑块，对防治急性心血管事件具有重要意义。研究发现，炎症反应参与并调控易损斑块的形成和发展。本综述回顾和总结目前关于炎症与动脉粥样硬化斑块易损性关系的最新研究进展，为寻找新的治疗策略提供理论依据。

1 基础研究进展

1.1 损伤相关分子模式与模式识别受体 损伤相关分子模式（DAMPs）是细胞应激或组织损伤后释放的分子，是内源性危险信号，通过与免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）相互作用而激活先天性免疫系统，诱导炎症反应[4]。DAMPs来源于多种物质，主要包括:（1）来源于细胞外基质，如纤连蛋白和透明质酸等；（2）来源于细胞死亡，如热休克蛋白（HSPs）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等；（3）来源于代谢，如脂肪酸、胆固醇结晶等；（4）来源于蛋白修饰，如氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化终末产物等[5]。PRRs，如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体和清道夫受体等，广泛存在于巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中。在AS疾病进程中，斑块中大量炎性细胞因子释放，诱导DAMPs分泌，DAMPs与PRRs相互作用进一步促进炎性细胞释放更多的炎性因子，形成正反馈机制，加重血管组织的损伤[6]。

中晚期斑块和血清中高表达的HMGB1与冠心病的发生相关，是急性冠脉综合征患者未来心血管事件的预后指标[7]。HMGB1由斑块中激活的巨噬细胞和血管平滑肌细胞分泌，与TLR2、TLR4、TLR9受体和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合而激活核转录因子-κB（NF-κB）通路，诱导促炎细胞因子产生，从而促进易损斑块的形成[8]。

胆固醇结晶是构成晚期易损斑块核心区域的重要物质，可通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体导致caspase-1活化，并诱导炎性细胞因子IL-1β和IL-18的产生[9]。同时，胆固醇晶体诱导中性粒细胞胞外诱捕网的释放，随后触发巨噬细胞释放IL-1β和IL-18等炎性细胞因子，从而放大易损斑块中免疫细胞的募集，形成恶性循环[10]。动物实验发现，胆固醇结晶在斑块脂质坏死核心内生长和积累可以拉伸纤维帽使之变薄，增加斑块的易损性，最终可到达并穿透斑块表面的薄纤维帽[11]。

S100蛋白是一种钙结合蛋白，其中S100A8、S100A9和S100A12与AS的发展和心血管事件有关，它们从单核细胞、平滑肌细胞和内皮细胞中释放，通过与TLRs和RAGE相互作用而充当DAMPs[12]。粥样斑块中的S100A8和S100A9激活受体后，诱导促炎细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）上调，进而导致纤维帽变薄和易损斑块破裂[13]。S100A12不仅对单核细胞和肥大细胞具有趋化活性，而且会增加血管平滑肌细胞中成骨细胞基因表达和氧化应激水平，加速动脉钙化以及斑块易损[14]。

细胞坏死产物HSPs在各种压力刺激下异常高表达，释放至细胞外环境后通过激活TLRs和CD91充当AS发展的危险信号。HSP60是目前研究最广泛的HSP，在AS患者病程早期即可上调，通过TLR4介导而激活NF-κB/MAPK通路，从而促进斑块中炎症因子和趋化因子的表达，最终影响斑块的稳定性[15]。目前，靶向HSP60的抗AS保护性疫苗正在积极研制中，HSP27、HSP90等在AS进展中扮演的角色逐渐受到人们的关注[16-17]。

1.2 炎症标记物 斑块内活动的炎症反应是AS易损斑块的主要诊断标准之一。斑块最易发生破裂的肩部区域富含T淋巴细胞和巨噬细胞衍生的泡沫细胞，会产生大量细胞因子和MMPs[18]。白介素（IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在易损斑块中高度表达，加重斑块内炎症反应，并间接诱导MMPs的产生[19]。T细胞产生的IFN-α可抑制平滑肌细胞间质胶原蛋白的产生，破坏平滑肌细胞修复组织的能力，削弱斑块上覆的纤维帽[20]。多种MMPs在晚期粥样斑块中大量表达，包括间质胶原酶（如MMP-1）、明胶酶（如MMP-2，MMP-9）和基质溶素等，通过降解纤维帽和其他细胞外基质中的胶原，使得斑块纤维帽变薄而易于破裂[21]。

易损斑块的破裂可能启动广泛性全身炎症反应，引起循环血中炎性因子表达增加，后者已成为早期识别AS易损斑块和预测急性心血管事件的重要炎症标志物。除了常见的白介素和TNF-α，C反应蛋白（CRP）是研究最广泛的炎症标志物，其一方面诱导单核细胞释放炎性因子，另一方面通过激活补体系统促进细胞外基质重构[22]。血浆脂蛋白磷脂酶A2升高或髓过氧化物酶升高均可作为急性冠脉综合征的独立预测因子，但缺乏大型临床研究的支持[23]。

1.3 炎症消退障碍 近年来发现炎症消退障碍也是决定AS病变进展的一个重要因素。炎症消退具有终止炎症细胞募集，清除炎症细胞和促炎介质，调控巨噬细胞从促炎转变为促炎症消退表型，以及促进组织修复的作用[24]。在高脂饮食构建的AS小鼠模型中，斑块区域促炎症介质表达增加，同时伴有促炎症消退介质，如消退素RvD1、RvD2和巨噬素MaR1明显缺陷，这种变化与斑块易损性密切相关，而重复递送RvD1、RvD2或MaR1可促使斑块趋于稳定[25]。

目前炎症消退障碍的具体机制尚未明确，可能涉及白细胞持续性募集、巨噬细胞增殖和偏向M1型的极化趋势和胞葬作用（即巨噬细胞吞噬凋亡细胞过程）的缺陷[26]。已证明多种介质参与炎症消退过程，包括特异性促炎症消退介质（SPMs）、IL-10、膜联蛋白A1以及内源性气体一氧化氮等[24]。SPMs是一类ω-6脂肪酸衍生的生物活性脂质，可以通过与特异性G蛋白偶联受体结合，如ALX/FPR2受体、DRV1/GPR32受体，DRV2/GPR18受体和ERV1/ChemR23受体，发挥抑制白细胞持续性募集、增强胞葬和炎症消退、减少斑块坏死核心、促进胶原帽厚度增加等作用，同时不损害宿主免疫系统，逐渐成为靶向治疗的热点[27-31]。

2 临床研究进展

2.1 抑制炎性细胞因子 CANTOS研究开创了AS单纯抗炎临床试验的先河，试验纳入超过10 000例稳定的心肌梗死合并hs-CRP升高患者，使用针对IL-1β的卡纳单抗，结果显示在不影响血浆脂质水平的情况下减少了患者全身性炎症，有效降低了主要心血管事件[2]。CANTOS研究强调基于炎症标志物的个性化治疗在心血管疾病二级预防中的潜力，但也提示抗炎治疗可能存在损害宿主防御能力的风险。该项研究极大促进对炎症相关靶点的探索，激起临床抗炎治疗研究的热潮。用于治疗类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的IL-1α受体拮抗剂阿那白滞素，IL-6受体拮抗剂托珠单抗以及TNF-α拮抗剂依那西普，可通过调节炎症反应在AS发展中发挥重要作用，相关临床研究VCU-ART3试验和ENTRACTE试验正在进行中[32-33]。

2.2 广谱抗炎治疗 COLCOT试验招募4 745例心肌梗死后30天内患者，发现小剂量秋水仙碱可有效抑制NLRP3基因表达，下调IL-1β、TNF-α、MMP-9等促动脉粥样硬化细胞因子，明显减少缺血性心血管事件的风险[34]，但该治疗仅适用于新近心梗患者，其长期治疗的获益和风险还有待评估。甲氨蝶呤可降低IL-6和CRP水平，且对血脂水平和血小板功能无混杂作用，成为AS治疗的热门选择。然而，在CIRT临床研究中，小剂量甲氨蝶呤组与安慰剂组心血管事件发生率并无显著差异[35]，与前期研究中甲氨蝶呤可降低类风湿关节炎患者心血管事件发生率的结果不一致[36]，甲氨蝶呤抗AS效果还需要进一步多中心随机研究证实。目前临床选择的药物主要靶向调控炎症信号传导途径下游的细胞因子，由于靶向分子的广泛表达，可能会影响非免疫细胞。因此，越来越多的研究开始关注损伤相关分子模式和炎症消退作用，但尚未取得临床应用的有效证据。

3 总结和展望

随着动脉粥样硬化的发展，血管内皮细胞死亡而触发DAMPs分泌，DAMPs与PRRs结合并激活下游复杂交错的信号通路，导致斑块内炎性因子和MMPs的产生。深入研究DAMPs及其受体的相互作用，挖掘其作为生物标记物和治疗靶标的潜能，开发能调控DAMPs释放，干扰DAMPs和PRRs相互作用，或直接作用于DAMPs诱导的下游炎症因子的药物，对防治易损斑块大有裨益。此外，炎症消退作用在AS晚期扮演的角色逐渐凸显，促进炎症消退的介质具有抑制炎症反应而不影响宿主防御功能的优势，有望使得炎症治疗策略从被动抗炎转变为主动促炎症消退。总之，炎症反应在动脉粥样硬化易损斑块形成中的地位至关重要，靶向治疗的复杂性不容忽视，需要综合不同基础机制、路径和分子制定更高效和安全的治疗策略。