保留假体清创联合关节腔内注射抗真菌药物治疗TKA术后假体周围真菌感染

丁喆如，吴宇黎*，钱齐荣，符培亮，陈宜，李梁

(1.海军军医大学附属长征医院关节外科，上海 200003；2.中国人民解放军联勤保障部队第906医院骨科，浙江 宁波 315040)

近年来，随着中国人口老龄化程度越来越高，膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)的发生也与日俱增。全膝关节置换(total knee arthroplasty，TKA)是治疗终末期KOA病变的有效手段。2018年，仅在美国行TKA手术的患者超过60万例，与2010年相比增加了134%[1-3]。但是，人工关节置换术后感染是人工关节手术的灾难性并发症，一旦发生会导致整个手术失败，这也逐渐成为了关节外科所研究的热门领域。有研究显示，初次膝关节置换术中的感染风险高达0.5%～5.0%，翻修手术的感染风险更高，为初次置换的2～3倍，同时真菌性感染较细菌性感染更难治愈。目前全球对于人工关节置换术后如何进行真菌性感染的治疗没有统一标准[2-4]，对于人工关节假体周围感染的治疗采用最多的仍为人工关节翻修术联合抗菌药物使用，但对于手术及药物的选择仍存在不同观点，同时术后复发率也存在较大差异。随着抗菌药物使用理念的变化，目前清创联合关节腔内注射抗菌药物治疗逐渐受到关节外科医生的青睐，使用率逐渐增加，该方法可以减少翻修术中的困难，更利于关节功能恢复，降低治疗后的并发症发生率及复发率，提高患者生活质量[4]。2016年1月至2020年1月海军军医大学附属长征医院关节外科采用清创联合关节腔内注射抗菌药物治疗TKA术后真菌感染患者11例，取得一定效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：(1)确诊为人工关节置换术后假体周围真菌感染，且为首次感染；(2)采用清创联合关节腔内注射抗真菌药物治疗；(3)随访资料完整。排除标准：(1)关节内所取标本污染，术前培养出真菌及细菌混合感染；(2)随访资料不全。

本研究采用回顾性研究分析，通过纳入及排除标准获得样本量11例，其中男6例，女5例；年龄为55～75岁，平均(68.35±6.32)岁。所有患者均在治疗前停用相关抗菌药物2周以上，入院后行关节腔穿刺术，将所取标本送往实验室培养3周以上。

1.2 方法 所有患者入院后完善相关术前准备，入院2 d内完成清创术，由同一名主任医师主刀，麻醉方式均采用全身吸入性麻醉，手术均采用膝髌旁内侧入路。清创过程如下：(1)切口皮肤、皮下，进入关节腔内，切除增生的滑膜及软组织、伪膜，更换垫片等。于视野清晰手术范围内再次取3处以上明显感染病灶组织样本；(2)将所取标本立即送往实验室进行微生物培养以及药敏试验。使用5 L生理盐水对手术区域进行彻底冲洗，再使用500 mL双氧水及500 mL洗必泰将手术区域进行浸泡约20 min。(3)再次使用生理盐水进行彻底冲洗，然后装入新垫片，并在关节腔内倒入5 mL两性霉素B脂质体粉末，逐层缝合切口，手术结束[5]。

所有患者在行清创术后均使用抗真菌药物，均采用静脉给予伏立康唑200 mg/12 h，持续3周；每日向关节腔内注射抗真菌药物两性霉素B脂质体20 mg(10 mL)，使用时间约21 d，具体时间根据治疗后患者C反应蛋白、血沉、关节液细胞计数分类及关节液内真菌D葡聚糖测定决定[6]。

1.3 观察指标 观察比较所有患者手术前后血沉、C反应蛋白以及真菌D葡聚糖。观察比较所有患者手术前后关节功能评分情况[8]，评分主要采用美国特种外科医院膝关节评分(hospital for special surgery knee score，HSS)评价膝关节功能。随访后观察所有患者治疗后的最终结局。至末次随访，若患者没有临床症状和感染复发的迹象，则认为治疗成功。若患者在术后发生以下几种情况，则认为治疗失败：(1)患者的感染症状未能控制或术后仍培养出与术前相同或不同的病原体；(2)患者死于与人工关节假体周围真菌感染相关的原因。统计所有患者术前、术中微生物培养以及用药情况。

2 结 果

11例患者均获得随访，随访时间1～4年，平均(3.79±0.54)年。末次随访时，10例患者达到治疗成功，1例患者再次复发感染，治疗成功率90.91%。

术后患者的血沉、C反应蛋白以及真菌D葡聚糖均较术前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 手术前后血沉、C反应蛋白及真菌D葡聚糖比较

患者术后HSS膝关节功能评分(81.73±5.26)分，较术前(46.37±6.16)分显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)。

对术前术中的微生物培养及用药情况进行统计，术前培养阴性者，术中培养可出现近平滑念珠菌以及光滑念珠菌的感染，但无双重感染情况；术前培养阳性者，术中培养均与术前一致。所有患者主要给予两性霉素B脂质以及伏立康唑治疗(见表2)。

表2 手术前后微生物培养及用药情况

典型病例为一77岁女性患者，2017年5月因左膝KOA于外院行TKA，术后1个月起出现左膝关节肿胀、疼痛就诊我院。入院时X线片示患者左膝假体未见松动，立即行关节腔穿刺，关节液培养结果提示近平滑念珠菌感染，经清创术后给予抗真菌药物使，治疗后1年复查X线片示假体无松动，治疗效果较好(见图1～3)。

图1 TKA术后X线片未见膝关节假体松动及骨侵蚀，属于真菌感染早期

图2 真菌培养结果提示近平滑念珠菌感染

图3 治疗后1年X线片示假体无松动，治疗效果较好

3 讨 论

3.1 真菌感染现状及临床表现 随着对微生物领域的研究不断深入，真菌感染逐渐成为研究的热门话题，尤其是人工关节假体周围真菌感染更是研究重点[9-11]。临床工作中，人工关节假体周围真菌感染常常合并有细菌感染，不得不反复抽取关节液进行送检，甚至会出现每次培养的结果不一致的情况。本研究中感染最多的为近平滑念珠菌，其次为光滑念珠菌，其余文献报道还有白色念珠菌及曲霉菌等。近平滑念珠菌的生物结构较为复杂，在不同环境中还会表现出不同结构，故对于近平滑念珠菌的治疗尤为困难[10]。单纯的真菌感染在实际工作中较为罕见，其主要临床表现为患侧肢体的疼痛、肿胀，但症状一般较细菌感染弱，甚至感染一段时间仍不会出现任何疼痛症状。有研究显示[11]，真菌感染到确诊通常需要较长时间，一般为25个月左右，如糖尿病、肿瘤等慢性疾病患者，自身出现免疫功能下降或受损时，更易发生真菌感染。在实际临床工作中需严格、详细追问患者自身疾病情况，做到早发现早治疗。

3.2 人工关节假体周围真菌感染治疗方法 目前对于人工关节假体周围真菌感染的治疗方法较多[12-14]，主要包括使用抗菌药物、清创术、人工关节翻修术等，但是全球目前仍未形成统一的治疗方案。人工关节假体周围真菌感染常常为慢性感染，仅仅依靠翻修术进行治疗不能够到达彻底治愈的目的，相关文献报道治疗效果也不一致。人工关节假体周围真菌感染治疗较为困难，感染持续时间久，并且对于治疗是否成功难以做出准确判断。翻修术后会出现各种并发症，如关节功能受到影响、肌力有所减退等，甚至会出现医师为避免再次发生感染而放弃翻修术，仅仅采用抗菌药物治疗[13]。

近年来，清创联合关节腔内注射抗真菌药物的治疗方法逐渐受到业内的广泛认可，该方法主要采用彻底清创术后给予全身或局部抗菌药物使用。因真菌生物膜结构的复杂性决定了抗真菌治疗的长期性，在使用抗真菌药物时还需注意药物浓度。有报道显示，在骨水泥中混入抗菌药物仍不能够避免术后出现真菌感染[14-15]，主要原因在于药物浓度不充分，同时长时间的亚浓度治疗不但不能够杀灭真菌，还会造成真菌耐药性的产生，使得治疗难度进一步加大。而使用关节腔内抗菌药物注射，可以在满足药物浓度的同时避免全身性中毒作用。该手术方式适合首次出现真菌感染的患者，能够取得较为理想的治疗效果。但是对于关节置换术后反复出现真菌感染的患者需严格把握清创的深度及范围，以免造成过度损伤。

3.3 研究结果 本研究结果显示，所有患者血沉、C反应蛋白及真菌D葡聚糖均较术前明显改善，末次随访时10例患者达到治疗成功，1例患者出现再次复发感染情况，治疗成功率达90.91%。分析原因主要在于：本次研究采用先清创再局部注射药物，清创术后使得人工关节假体与周围组织之间的间隙加大，为局部使用抗菌药物提供了有利和充分的空间，同时还降低手术部位本身可能出现的感染风险；另一方面，在局部使用抗真菌药物的同时，给予全身静脉滴注抗菌药物治疗，保证在治疗过程中不会出现联合感染的情况发生，同时口服药物治疗，时间达3个月以上，能够最大限度地增加局部药物浓度，达到杀灭真菌的目的。在微生物培养及用药情况方面，结果显示：术前培养阴性者，术中培养可出现近平滑念珠菌以及光滑念珠菌的感染，但无双重感染情况；术前培养阳性者，术中培养均与术前一致。所有患者主要给予两性霉素B脂质及伏立康唑治疗。在实际治疗过程中，仅靠单一的抗真菌治疗很难达到治愈效果，故根据药敏实验结果及时调整用药，交替使用不同抗菌药物治疗真菌感染是治疗的关键所在[15-16]。

3.4 不足及反思 本研究虽得到了一定指导性的结果，但仍存在诸多不足。首先，本研究样本量较小，且未将患者的基础性疾病及预后进行相关分析，同时临床研究中存在较多混杂因素，特别是手术具体操作过程中无法完全排除其他人为因素的影响，导致所得研究结果存在一定程度上的偏倚，仍需进行扩大样本量的临床研究；其次，本研究患者均来自本地，存在明显的地域局限性，故仍需要进行全国大范围多中心研究以获得更准确的数据。

综上所述，人工关节假体周围真菌感染在实际临床中较为罕见，在众多治疗措施中优先选择清创联合关节腔内注射抗真菌药物治疗，能够获得较为理想的临床疗效，同时在患者关节功能恢复方面得到进一步改善，术后复发率明显降低，值得临床推广使用。