基于数据挖掘探讨黄文政教授治疗慢性肾小球肾炎用药规律*

吕阳 ，朱鹏宇 ，姜晨 ，黄文政

（1.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250；2.天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381）

慢性肾小球肾炎（CGN）是一组以血尿、蛋白尿、水肿和高血压为主要临床表现的肾小球疾病，确诊本病前，尚需排除继发性肾小球疾病如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病及高血压肾损害等。随着学科交叉、大数据等兴起与发展，计算机科学逐渐开始参与中医学的相关研究。特别是数据挖掘、机器学习等领域在中医学研究中有着巨大的应用前景。目前，针对中药处方的研究已经迈入大数据时代，运用此类技术分析中药处方，探讨其用药规律，探索新处方已成为一种常用的研究方法。如药物关联规则分析、核心子处方分析、药物聚类分析等方法，往往能从不同角度展示大量中药处方中所蕴含的中心思想。

黄文政教授是首届全国名中医，第二、四、五、六批全国名老中医药专家学术经验继承项目指导老师，从事中医、中西医结合临床工作近六十载，对慢性肾脏病的中西医结合诊治有着丰富的临床经验。文章通过统计学方法及多种数据挖掘方法研究黄教授诊治慢性原发性肾小球肾炎的用药规律，初步探索黄教授治疗该病的思路与经验。

1 研究对象与方法

1.1 数据来源 所有数据均来源于2017年1月—2018年12月就诊于天津中医药大学第一附属医院门诊经黄文政教授诊治的慢性原发性肾小球肾炎患者，共197例，1 289诊次。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：1）符合慢性原发性肾小球肾炎诊断标准[1]。2）肾小球滤过率（GFR，CKD-EPI公式计算所得）≥60 mL/（min·1.73 m2）。3）年龄、性别不限。4）临床资料完整可靠。

排除及脱落标准：1）明确为急性或继发性肾小球肾炎患者。2）GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。3）临床资料缺失不全。4）合并心、脑、肝、肺等其他脏器严重疾病者。5）精神病患者。

1.3 研究方法

1.3.1 数据录入 将患者姓名、性别、年龄、中医诊断、中医辨证、病理类型及方药信息录入Excel表格中。

1.3.2 数据规范化处理 参考《中药大辞典》（上海科学技术出版社，2006年）、《中华人民共和国药典》（中国医药科技出版社，2010年）对中药名进行规范。

1.3.3 数据分析 运用 SPSS 22.0、SPSS Modeler 18.0、Gephi 0.9.2软件，导入数据库内容，分别运用统计描述、Apriori算法、K-核分解算法及标签传播算法进行分析，从而得到中药使用频数情况、中药关联规则情况、K-核心子网络情况及中药群划分情况，以从多角度展现处方用药规律。

2 结果

2.1 中药使用情况 本研究对全部处方进行了中药频数的统计分析。全部1 289首处方，共使用中药304种。选取全部处方统计数据中频数前20位，见表1。

表1 中药使用情况分析Tab.1 Analysis of the use of traditional Chinese medicine

2.2 中药关联规则分析 运用SPSS Modeler软件的“建模”功能，基于Apriori算法，设置前项数至多为4、支持度≥15%、置信度≥60%，获得关联规则512条。结合支持度、置信度，对前项数为1部分按增益排序，选取前15条关联规则列表2如下。

表2 中药关联规则分析（前项数=1）Tab.2 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=1)

前项数为1的药物关联规则分析及中药使用频数分析显示芡实、金樱子同时使用过于频繁。随着前项数的增加，此2药的极高置信度对关联规则分析存在不良影响，属于异常节点；且黄文政教授运用此2药多为加减配伍用药，并非以此作为组方的核心。故在前项数为3、4的药物关联规则分析中剔除包含此2药的结果，结果见表3、表4。

表3 中药关联规则分析（前项数=3）Tab.3 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=3)

表4 中药关联规则分析（前项数=4）Tab.4 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=4)

2.3 K-核心网络分析及中药群划分 运用Gephi软件的“K-核心”功能，基于KITSAK[2]提出的K-核分解算法，设置K值为16，提取K-16核心子网络，其包含节点62个。运用Gephi软件的“模块化”功能，基于SUBELJ[3]提出的标签传播算法及Lambiotte[4]对解析度的优化，设置解析度为0.5，可将该核心子网络分为11个中药群。见图1。将62个节点药物按强度排序，选取强度>100的节点，按中药群划分见表5。

图1 复杂网络图Fig.1 Complex network diagram

表5 中药群划分情况Tab.5 Classification of traditional Chinese medicine groups

3 讨论

通过数据挖掘的方法对黄文政教授治疗慢性肾小球肾炎的方剂进行了用药规律分析，在一定程度上契合黄文政教授对该病的认识、临床辨证论治的思路以及临证加减用药经验。同时在一定程度上体现了黄文政教授治疗慢性肾小球肾炎用药的特色。

3.1 黄文政教授对慢性肾小球肾炎的认识 黄文政教授临证中常将慢性肾小球肾炎根据主要表现不同辨为“肾风病”“水肿病”“尿浊病”“尿血病”“虚劳病”等，认为“本虚标实，枢机不利”为其总的病机，素体肺、脾、肾3脏亏虚，加之风、湿、瘀邪侵袭，发为本病。治疗上宗其提出的“疏利少阳、标本兼治”之大法[5]，根据临床，辨证化裁。其中，表现为多汗恶风、眼睑颜面浮肿、肢节疼痛者主辨肾风病；表现为下肢、腹背水液潴留者主辨水肿病。而无明显水肿、恶风、关节疼痛等症状者，黄文政教授基于微观辨证的学术思想，将化验检查作为辨病辨证的辅助和参考。尿常规检查可作为中医望诊的延伸，白蛋白在中医学中可归属于人体精微物质，红细胞、血红蛋白属于血液的一部分，黄文政教授认为这3种物质随尿液泄漏与《中医内科学》尿浊病、尿血病成因极其相似，故取类比象，将蛋白尿为主者辨为尿浊病，镜下血尿且红细胞计数较多者辨为尿血病。若久病失治，精微物质大量外泄，“精气夺则虚”，此时邪气已不甚，正气尤虚衰者主辨虚劳病。

黄文政教授在辨证与辨病结合论治本病的基础上，提出了扶正与祛邪相结合的治疗原则，且在辨证立法上有着独特的见解。黄教授将本病主要分为3个证型论治：1）气阴两虚，湿热内蕴证，治以疏利少阳，益气养阴，清热利湿，活血化瘀为法，方用肾疏宁加减。2）肝气郁滞，肾阴不足证，治以滋阴养血，清热疏肝为法，方用滋水清肝饮加减。3）风入肾络证，治以祛瘀化浊，清热解毒散风为法，方用蝉蚕肾风汤加减。

在此之上，黄教授常用扶正法包括滋肾益阴之六味地黄丸加减、滋肾壮阳之济生肾气丸加减、益气养阴之参芪地黄汤加减、养阴清热之知柏地黄丸加减，常用祛邪法则包括清热利湿之小蓟饮子加减、滋阴清热之茜根散加减、活血化瘀之化血丹加减。

此外，因持续不缓解的蛋白尿是本病进展的危险因素，黄教授针对性地提出了辨治蛋白尿的大法，以将治疗重点着眼于控制蛋白尿上，其包括健脾、补肾、固精、祛湿、清热、化瘀共6种治法，其常用基础方包括参苓白术散、金匮肾气丸、知柏地黄丸、水陆二仙丹、萆薢分清饮、五味消毒饮、当归芍药散等。

3.2 数据挖掘结果分析 根据数据挖掘统计结果可得出以下结论：

1）由表1可大体概括黄文政教授治疗慢性肾炎常用药物的应用规律。黄文政教授常以黄芪、白术、山药、生地黄、熟地黄、山茱萸、太子参、麦冬等品健脾益肾、补气养阴；以茯苓、防己利水消肿；以当归、丹参养血活血；以柴胡、黄芩疏利少阳三焦；同时重视虫类药的应用，最常使用蝉蜕、僵蚕。

2）中药关联规则分析中可总结出临床常用药对及多药组合。其中常用药对有：地锦草、荠菜花，蒲公英、白花蛇舌草，柴胡、黄芩，金樱子、芡实。多药组合典型有3类：黄芪、生地黄、熟地黄、山药；黄芪、白术、防风、汉防己；黄芪、熟地黄、白术、山药、当归。

3）中药群划分情况大体可总结概括为4个模块。模块Ⅰ：黄芪、党参、生白术、生地黄、当归、丹参、僵蚕；模块Ⅱ：太子参、麦冬、北沙参、柴胡、黄芩、小蓟、白茅根、金银花；模块Ⅲ：萆薢、石菖蒲、茯苓、苍术、黄柏、牛膝、桑叶、天麻；模块Ⅳ：蝉蜕、桂枝、蜜麻黄、荆芥、紫菀、桔梗、陈皮。

数据挖掘结果印证了不同临床表现决定了中医的临床辨治。结合数据挖掘结果以及黄文政教授临证经验，可初步探知黄文政教授常从脾肾亏虚、气阴不足、湿热内蕴3方面辨治慢性原发性肾小球肾炎，以“疏利少阳三焦”之法贯穿始终，同时重视虫类药，特别是蝉蜕、僵蚕、水蛭在治疗该病中的运用。具体分述如下：当临证见以神疲乏力、腰膝酸软、舌淡边有齿痕、苔白、脉沉细等脾肾亏虚证为主要表现时，黄文政教授多应用模块Ⅰ药物加减应用，恶风者加防风，下肢水肿者酌情加防己、茯苓、泽泻等；当临证见以心悸气短、咽干咽痛、易感、镜下血尿为著、舌红少苔、脉细等气阴不足证为主要表现时，黄文政教授多应用模块Ⅱ药物加减，心悸气短者合用清心莲子饮，咽干咽痛者合用石斛、麦冬、蝉蜕，易感者合用玉屏风散、知柏地黄丸；当临证见以尿液浑浊、小便多泡沫、舌淡红苔白腻或黄腻、脉弦滑等湿热内蕴证为主要表现者，黄文政教授多应用模块Ⅲ药物加减，小便泡沫多加青风藤、威灵仙、络石藤，兼肾气虚者酌情加乌药、益智仁、菟丝子；当慢性肾炎患者突感外邪，发为感冒病、咳嗽病时，黄文政教授常用模块Ⅳ药物治疗。

3.3 扶正与祛邪药物运用特点 黄文政教授提出了“疏利少阳，标本兼治”的肾系疾病治疗原则，其中疏利少阳为其总纲，临证根据虚实的主次缓急，从复杂的病变中抓住关键，对证施治。黄文政教授能够精确把握扶正法与祛邪法在组方用药中的平衡，有赖于其对辨病机、辨病证的精准。在遣方用药时，其一在于对某一味药物补益作用与祛邪作用的正确认识和精确把握；其二主张合理配伍，强调必须在足够扶正基础上应用祛邪法，并重视药物的互相作用，以求达祛邪不伤正，扶正不恋邪之功。根据数据挖掘结果举例如下：

黄文政教授对单味药物的性味功效主治把握精确，并重视单味药物在组方中发挥的最终作用。如在治疗大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿患者时，黄文政教授常以健脾补气、益肾填精法扶助正气、培元固本，同时加减运用芡实、金樱子收涩固精。本研究统计所得芡实在全部诊次中共使用492次，金樱子共使用446次，可以发现黄文政教授临床不仅芡实、金樱子作为药对应用，亦较多单独应用芡实。此玄机在于芡实兼有祛除水湿邪气之功；而金樱子仅能固涩精微，无祛湿之功效。这微小的差别却对利水消肿有着重要的影响，固涩太过往往阻碍水湿消去，影响疗效。故在患者高度水肿期间常单用芡实而不配伍金樱子，体现了黄文政教授精确把握药物性味功效，合理运用以求扶正而不恋邪。

黄文政教授强调必须在足够健脾益肾、补气养血的基础上应用虫类药物祛邪，并且重视补益类药物与虫类药物的相互影响，从而发挥1+1＞2的作用。例如黄文政教授尤其重视运用虫类药治疗慢性肾小球肾炎，临证擅根据辨证运用不同虫类药治疗。虫类药属于祛邪药，黄文政教授常用息风镇痉及活血通络作用的虫类药物[6]。本研究药物关联规则显示，僵蚕及蝉蜕常配伍使用，其支持度为26.84%，置信度为83.53%，增益为2.44，是黄文政教授最常使用的虫类药对。息风镇痉类虫类药物如蝉蜕（频数442次）、僵蚕（频数346次）、地龙（频数181次）等主要具有散风、利咽、通络的功效。此类药物在治疗中与疏风解表药配伍时，发挥了其发散风邪的外向性作用，常用于慢性肾炎兼有外感者；当其与益气补肾药配伍时，此类药物外解发散功能被削弱，而在内祛风解痉作用增强，能够搜剔肾络之风邪，解除络脉痉挛。活血通络类虫类药物如土鳖虫（频数78次）、水蛭（频数59次）活血化瘀力度较大，单独应用往往有损伤机体正气之虞，应用时必须有补气养血药物作为基础。而本研究所得药物组合黄芪、熟地黄、白术、山药、当归正是属于此类补益药物，多药合用以期益气活血、化瘀消癥之功，达到祛邪而不伤正的目的。