新型冠状病毒感染相关肾脏损伤及中西医干预策略*

杨思齐，王耀光

（天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

自2019年12月开始，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）从湖北省武汉市迅速蔓延至全国。截止到2020年3月19日，中国累计确诊病例81 263例，现有确诊病例7 444例，累计死亡病例3 250例；除中国外，全球163个国家和地区累计确诊144 192例，现有确诊123 798例，累计死亡6 021例。目前，中国COVID-19疫情控制趋向稳定，但在全球逐渐呈爆发态势，意大利、伊朗、西班牙为累计确诊病例数居前3位的国家，超过80%的病例来自西太平洋和欧洲这两个区域。中国疾病预防控制中心将COVID-19列为乙类传染病，但按甲类传染病防控管理，超过35个国家和地区宣布进入紧急状态来应对COVID-19疫情。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）传染性强，致病力强，对全球公共卫生及经济产生了巨大影响。临床上，COVID-19除典型发热、呼吸道症状外，还出现了肾脏损伤的表现。探究SARS-CoV-2感染相关肾脏损伤的临床表现及可能的致病机制，对于疫情的筛查、诊治及判断患者预后具有重要意义。

1 目前发现的COVID-19引起的肾脏损伤

1.1 病理表现 2020年3月4日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[1]中，根据目前的尸检报告和穿刺病理组织得出，COVID-19病理改变主要以肺脏和免疫系统损害为主，其他脏器多为继发性损害，心脏、肝脏、肾脏均可见微血栓形成。肾小球球囊腔内可见蛋白性渗出物，肾小管上皮变性、脱落，可见透明管型，间质充血，可见微血栓和灶性纤维化。

1.2 临床特点 目前循证证据表明，COVID-19可以引起肾脏损害。SARS-CoV-2感染后除了典型的呼吸系统症状外，还可以有蛋白尿、血尿、血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）升高等，少数患者可出现急性肾损伤（AKI）。

华中科技大学同济医院和陆军军医大学西南医院等[2]联合发表了第1篇有关COVID-19肾损伤的文章，报道了59例确诊COVID-19住院患者，64%的患者在入院当天就检测出了蛋白尿，提示这些患者在入院前可能已经出现了肾损伤；血BUN和Scr升高的患者分别占27%、19%；27例做计算机断层扫描（CT）检查的患者均出现了肾脏影像学异常，CT值较正常肾实质低，提示了肾脏炎症和水肿的发生。首个COVID-19危重型患者临床特点的研究来自武汉市金银潭医院[3]，研究纳入了52例入住重症监护室（ICU）的患者，AKI发生率为29.0%（15例），出现AKI的患者中仅有3例存活。武汉大学中南医院ICU[4]对收治的62例已确诊危重型COVID-19患者的临床资料进行分析，18例（29.0%）患者出现了AKI，其中9例接受了连续性肾脏替代治疗（CRRT），合并AKI患者病死率为44.0%，AKI患者和非AKI患者的 Scr分别为（106.8±31.6）μmol/L 和（82.1±17.4）μmol/L。这两项研究提示重型、危重型患者AKI发生率高。华中科技大学附属同济医院徐刚教授团队[5]的1项研究收集了710例确诊COVID-19住院患者临床数据，增加了对血尿的关注，44.0%的患者出现蛋白尿，26.9%的患者出现血尿，3.2%的患者符合AKI诊断；研究进一步发现，入院时Scr升高患者AKI发生率为9.1%，高于基线Scr正常患者AKI发生率2.0%，入院时Scr升高患者的院内病死率为30.9%，明显高于基线Scr正常患者的院内病死率为9.2%。目前最大的COVID-19临床数据来自钟南山院士团队的1项回顾性分析[6]，报道了1 099例COVID-19患者的数据，血Scr≥133 μmol/L患者占1.6%，符合AKI诊断患者占0.5%。以上研究提示SARS-CoV-2感染伴随肾脏损伤，蛋白尿、血尿、血Scr和BUN、AKI都和COVID-19患者院内死亡有关，影响患者预后。

随着COVID-19确诊患者的增加，患者出现肾脏损伤的情况不容忽视。COVID-19合并蛋白尿、血尿、Scr和BUN升高、AKI都是患者预后不良的独立危险因素。因此对COVID-19确诊患者尽早进行肾脏功能实验室检验和影像学检查并定期监测（尤其是重型、危重型患者），对已出现的肾脏损伤进行早期干预、早期治疗（如CRRT、避免肾毒性药物的使用等），能够改善COVID-19患者的预后。同时也应对无症状感染者的尿液检测及肾脏功能检测进行筛查，以进一步明确SARS-CoV-2对肾脏的损伤程度及机制研究。对于出院患者的肾功能损伤是否可逆，有无后遗症有待随访观察。

2 SARS-CoV-2感染引起肾脏损伤的机制探讨

2.1 SARS-CoV-2感染引起肾脏损伤 SARSCoV-2感染引起肾脏损伤的病理机制尚不明确，目前有以下几点推测。

2.1.1 病毒直接侵害 冠状病毒感染的途径是与宿主细胞相结合，病毒表面棘突糖蛋白（S）与细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，引起内吞效应，诱导病毒与细胞融合。Xu等[7]通过生物遗传学分析发现，SARS-CoV-2与SARS-CoV的S蛋白的氨基酸序列相似度为76.47%，均可与受体ACE2结合。Zou等[8]通过RNA测序发现，ACE2在肾脏近曲小管处高表达（约4%），而在Ⅱ型肺泡上皮细胞（约1%）和下呼吸道黏膜上皮细胞（＜1%）低表达。Wrapp等[9]通过表面等离子共振技术发现，SARSCoV-2的S蛋白与ACE2的亲和力比SARS-CoV高出10～20倍。从以上研究推测SARS-CoV-2可以直接侵犯肾脏造成损害，SARS-CoV-2感染引起的肾脏损害可能较SARS-CoV更重，其传染性也更强。

2.1.2 免疫复合物沉积 病毒沉积于肾小球毛细血管袢的上皮下，与产生的抗体相结合而引起原位免疫复合物沉积，或经由循环免疫复合物性肾炎机制沉积于上皮下及肾小球基底膜。但目前并无证据显示SARS-CoV及SARS-CoV-2感染患者电镜检查下肾小球电子致密物沉积。故系膜、足细胞、内皮细胞，是否存在免疫复合物等有待进一步研究，需要进行肾脏特异的免疫病理检查（Masson、免疫球蛋白、补体等）。

2.1.3 细胞因子风暴 细胞因子风暴，又称为细胞因子瀑布级联，是机体对于病毒、细菌等外界刺激产生的过度免疫反应，这一术语最早于1993年由Ferrara等[10]提出。细胞因子包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（GCSF）、干扰素（IFN）等。细胞因子风暴是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的主要原因。由柳叶刀杂志发表的首篇COVID-19患者临床报告[11]指出，细胞因子风暴与病情的严重程度有关，入住ICU患者的血浆中各种细胞因子（GCSF）、干扰素诱导蛋白 10（IP10）、单核细胞趋化因子（MCP1）、巨噬细胞炎性蛋白1（MIP1A）、TNF的浓度明显高于普通病房患者。这提示细胞因子风暴引起的免疫损伤可能导致了AKI等多器官衰竭的发生。

2.1.4 其他 缺氧、腹泻、高热引起的低血容量灌注，抗病毒药物、抗生素、质子泵抑制剂等药物性因素也可引起肾脏损伤。

2.2 既往冠状病毒感染引起肾脏损伤

2.2.1 严重急性呼吸综合征（SARS） 国内外研究[12-13]已证实在SARS感染患者的肾小管上皮细胞和肾小球血管内皮细胞内可观察到SARS冠状病毒颗粒，肾脏病理改变包括肾小管上皮细胞肿胀，偶见肾小管坏死，可见灶性出血，间质有少量淋巴细胞浸润。1项对330例2003年北京地区临床确诊的SARS住院患者肺外器官损害的回顾性分析[14]显示，54.2%的SARS患者在发病7 d（1～19 d）内表现了镜下血尿和尿红细胞皱缩，35.75%的SARS患者在发病14 d（5～29 d）表现出肾功能异常。

秦红波等[15]认为SARS患者的肾损害与缺氧无关，属非特异性炎症，为冠状病毒直接侵害。任彩霞[16]等通过免疫组织化学定量分析发现，SARS患者肾内浸润的免疫细胞以单核/巨噬细胞为主，是SARS病变中的主要免疫应答细胞，细胞内存在冠状病毒颗粒。

2.2.2 中东呼吸综合征（MERS） 首例[17]确诊MERS的患者死于急性肺炎和并发的肾功能衰竭。据报道[18]，MERS引起的肾脏损伤比其他人类冠状病毒感染引起的更严重，在1项小样本回顾性分析中，92%的ICU住院MERS患者出现了AKI，58%的患者使用了CRRT。

1项体外实验[19]比较了中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）、严重急性呼吸综合征病毒（SARSCoV）感染肾脏上皮细胞和支气管上皮细胞出现的细胞病变感染，结果显示只有MERS-CoV感染肾脏上皮细胞的实验出现了细胞病变，MERS-CoV感染肾脏上皮细胞产生的传代约是MERS-CoV感染支气管上皮细胞的1 000倍。

根据既往报道，SARS和MERS冠状病毒感染后出现的肾脏损伤并不少见，多数研究认为与冠状病毒直接侵犯肾脏有关。结合现有的COVID-19相关报道，SARS-CoV-2感染引起肾脏损伤的病理机制可能为病毒直接侵犯肾小管上皮细胞，或病毒感染引发的细胞因子风暴及免疫反应导致继发感染等造成肾功能受损，同时，肾脏低灌注状态及药物性因素等引起的肾脏损伤也不容忽视。这有待于大样本临床数据的统计和实验室检查进一步研究。

3 中西医诊疗思路

3.1 病因认识 根据该病传染性强，发病进展迅速的特点，中医学将COVID-19列入“疫病”范畴。COVID-19发生于己亥年末，《黄帝内经·本病论》从天人相应角度推演总结疫病发病病因：“是故己亥之岁……清寒复作，冷生旦暮。民病伏阳，而内生烦热，心神惊悸，寒热间作；日久成郁，即暴热乃至，赤风瞳翳，化疫，温疠暖作，赤气彰而化火疫，皆烦而燥渴，渴甚，治之以泄之可止。”湖北气候潮湿，常年多雨，湖北省气象局数据显示，2019年12月湖北省月平均气温偏高1.2℃，排历史同期第4位，期间出现两次大范围冷空气过程，雾、霾频发；2020年1月湖北省降水异常偏多1.8倍，排历史同期第1位，出现两次连阴雨过程，3次较大范围雨雪过程，相对湿度偏大8%，排历史同期第1位（数据源自湖北省气象局官网）。湖北省武汉市内江河湖泊纵横交织，水气蒸腾，湿气重着，内生湿浊。COVID-19爆发正值应寒反暖之时，复遇阴霾冷雨，内蕴湿浊，外感湿温，爆发湿毒疫病。武汉COVID-19感染患者早期主要多表现为：发热，身热不扬，干咳，痰少，咽喉不利，乏力、倦怠突出，纳呆呕恶，大便溏泻，口干口苦不欲饮，舌质多暗或边尖红，多为厚腻苔[20]，发病病因属性以“湿”为主，基本病机特点为“湿、热、毒、瘀”[21]。结合发病季节、环境、疫气性质和临床特点研判，此次COVID-19属湿毒疫。

3.2 肺与肾的关系 《素问·刺法论》云：“五疫之至，皆相染易，无问大小，症状相似。”描述了传染性疾病起病急骤，传变迅速的流行性特点。吴鞠通言：“温病由口鼻而入，鼻气通于肺，口气通于胃。肺病逆传，则为心包；上焦病不治，则传中焦，胃与脾也；中焦病不治，即传下焦，肝与肾也。”湿温疫气从口鼻而入，首先犯肺，肺为娇脏，呼吸出入之门户，疫毒损伤气道，阻滞气机，故出现发热、干咳、气喘等肺系相关表现。

伏气温病“邪伏少阴”学说来自清末柳宝诒的《温热逢源》。少阴在脏为肾，为十二经之根本，柳宝诒谈及“热病伤阴，惟肝肾最为重要”，“再寒邪之内伏者，必因肾气之虚而入，故其伏也每在少阴”。伏气温病并非单指邪气潜伏体内逾期而发，也指病深邪深，热伤津液，灼伤肾精，肾气先虚。故伏邪的强弱也与是否发病相关，除了先天禀赋，病毒载量也决定了发病时机。柳宝诒注解《素问》：“若肾虚不能托邪，则伏于脏而不得外出，病即深而重。”论述了伏气温病在肾具有病势急，病情重的特点。

表1 SARS-CoV-2感染引起的肾脏损伤数据Tab.1 Data on renal injury caused by SARS-CoV-2 infection

肺肾两脏在呼吸功能上相互配合，肺为气之主，主治节，肾为气之根，主纳气，肺吸清呼浊，将肺吸入的清气潜纳于肾[22]，肾摄纳引气归元，两者相互为用共同保证呼吸升降运动。因此，湿温疫气也可经肺的肃降功能下潜于肾，损伤肾络，精微物质外泄出现蛋白尿，肾不纳气，同时气机阻滞，清气不能肃降而浮于上，出现呼多吸少，动则气喘的危象。肺肾两者在水液代谢功能上相互资生，肺属金，肾属水，金生水，水润金，《医述》云：“肺金之虚，多由肾水之涸……是咳虽在肺，实在肾。”肺气亏虚，久病及肾，肾阳受损，温煦气化功能减退，水饮上犯于肺故咳逆倚息不得卧，出现水肿；肾阴不足，津液不能滋润肺脏反而灼伤肺脏，出现肺肾气阴两虚，干咳少痰。

3.3 中医治疗 传统中医学根据肾脏损伤的临床表现，将其归为“尿浊、尿血、水肿、腰痛、虚劳、关格”范畴。其病因病机多系正气不足，脾肾阳虚，外感湿毒，是本虚标实之证。《医宗金鉴》言：“人感受邪气难一，因其形藏不同，或从寒化，或从虚化。”先天体质禀赋不足，往往影响到后天疾病的预后演变。王耀光教授从“毒损肾络”理论入手，“毒邪”分为外毒和内毒，外毒即“湿毒”，直接侵袭机体，具有传染性和流行性，内毒即脏腑气血功能失常出现的瘀血、湿浊、热毒等病理产物，同时也是新的致病因素；“肾络”源于络病理论[23]，始于《黄帝内经》“久病入络”，是广泛存在于多种内伤疑难杂病和外感重症中的病理状态。肾虚而湿温疫毒侵犯，毒为因果，损伤肾络，致虚、湿、毒、瘀病结互存。

王耀光教授结合对2003年SARS[24]和病毒感染继发性肾小球肾炎的临床诊疗经验[25]，提出针对COVID-19相关肾脏损伤的诊疗思路。病邪的根本是湿毒疫气，“清热解毒利湿”为治疗的基本原则。清代医家喻嘉言在《瘟疫论》中提出“邪既入，急以逐秽为第一义。上焦如雾，升而逐之，兼以解毒。中焦如沤，疏而逐之，兼以解毒。下焦如渎，决而逐之，兼以解毒”，解毒法贯穿温病治疗始终，目的在于驱邪外出。根据疾病不同阶段，可分为早期、中期、晚期和危重期治疗。

初期：初感湿毒疫邪，湿毒瘀阻肺络，耗伤气阴，肾与膀胱气化不利。临床表现：发热，口干而苦，口渴不欲咽，小便短少黄赤，大便干结，甚则尿闭，舌红，苔黄腻，脉弦数。治以清热解毒，化瘀利湿。方以麻黄连翘赤小豆汤合防己黄芪汤加减（蜜麻黄、连翘、炙甘草、赤小豆、生姜、大枣、防己、茯苓、白术、黄芪、丹参、泽兰）。

中期：湿热留邪，湿热与毒瘀互结，瘀阻肾络，脾肾气虚。临床表现：纳差，脘痞呕恶，身重困倦，大便黏腻不爽，小便短少，苔白腻，脉濡数。治以清热利湿，化瘀通络，补脾益肾。方以肾疏宁[26]合升降散加减（柴胡、黄芩、黄芪、山茱萸、白花蛇舌草、萹蓄、丹参、鬼箭羽、益母草、僵蚕、蝉蜕等）。

晚期：前期忽略肾脏损伤问题，失治误治，病情迁延，气血阴阳俱虚，疫疠湿毒内陷，湿瘀痰毒阻滞，肺失肃降，脾失运化，肾失气化封藏，脾肾亏虚。临床表现：全身水肿或双下肢肿甚，神疲乏力倦怠，甚则神昏，小便短赤，大便秘结，舌淡苔白腻，脉沉缓或沉迟无力。治以温肾健脾，泻浊解毒或阴阳双补。方以金匮肾气丸合真武汤（脾肾阳虚）加减或济生肾气丸（阴阳两虚）加减（熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、肉桂、附子、茯苓、白术、芍药、牛膝、车前子、熟大黄、枳壳、槐花等）。

危重期：对于急性肾功能衰竭及多脏器衰竭的患者，暴病及肾或肾虚日久，肾气衰竭，湿瘀痰毒不得下泄，内闭外脱。临床表现：高热谵语，神识昏迷，烦躁、四肢逆冷、少尿或尿血、尿闭、舌紫暗苔厚腻，脉浮无根。治以回阳救逆，开闭固脱，方以大黄附子汤合参附龙牡汤（大黄、附子、细辛、人参、龙骨、牡蛎、炙甘草）或人参、附子、山茱萸送服苏合香丸或安宫牛黄丸[21]。

3.4 西医治疗 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[1]明确指出，重症患者可选择CRRT治疗，应用指征包括高钾血症、酸中毒、肺水肿或水负荷过重、多器官功能不全时的液体管理，其模式可采用连续性静-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF）、连续性静-静脉血液透析（CVVHD），根据病情调整参数[27]。CRRT可以清除体内的细胞因子，减轻肾脏损伤，但同时也会清除白蛋白，应注意补充。对于核酸复测阴性治愈出院的患者，应监测肾功能，警惕持续蛋白尿及慢性肾脏病的发生。糖皮质激素是肾病综合征的常用药物，具有快速而无特异性的抗炎作用，抑制免疫反应。当出现大量蛋白尿时，及时根据患者病情使用糖皮质激素及免疫抑制剂，但同时也要预防感染扩散等不良反应的发生，故应在SARS-CoV-2感染控制良好的情况下合理应用。

4 讨论

COVID-19是国际关注的突发公共卫生事件。在学习宣传传染病防护知识的同时，重视多脏器功能保护，进一步对完整病理生理过程深入研究，才能在疫情防治任务下，减少轻症到重症、危重症的转化，提高救治率，改善患者预后。在目前进行的临床及科研工作中，关注肾脏及其他肺外器官损伤，及早进行中西医联合诊疗，对确诊COVID-19收治入院的患者，进行风险筛查，警惕高龄、既往心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、服用肝肾毒性药物等AKI发生危险因素；对危重症患者，及时启动CRRT；对核酸复检阴性治愈者，追踪患者预后，观察患者肾脏损伤是否可逆，有无慢性肾脏病倾向。

以上是笔者结合临床病例资料、结合王耀光教授对于SARS和病毒感染继发性肾小球肾炎的临床治疗经验，对于SARS-CoV-2感染相关肾脏损伤的思考及中西医诊疗策略的推演，限于目前针对COVID-19相关肾脏损伤的报道较少，本研究仅仅是从理论上初步探究，为临床一线医生提供参考，提高对COVID-19相关肾脏损伤的关注。