妊娠期血小板减少诊疗进展

刘中娜，蒋荣珍，滕银成

(1.上海交通大学附属第六人民医院妇产科，上海 200030；2.上海交通大学医学院妇产科，上海 200025)

目前，国际上将血小板减少症定义为血小板计数<150×109/L，妊娠期发病率为7%～12%[1]。一般只有当血小板计数<100×109/L时才被认为有临床意义[2]。国内通常将两次血小板计数<100×109/L诊断为血小板减少。正常妊娠时，由于血液稀释、外周组织消耗增加以及聚集增加，血小板计数会出现生理性降低，此时引起的症状较轻，不会对母儿产生不良影响。而妊娠期继发于系统疾病的血小板减少常与母体出血并发症、早产、胎儿生长受限、死胎等相关。妊娠期间的血小板减少大多是由于血小板破坏增加，主要包括免疫性破坏[如免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)、血栓性血小板减少症(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)]、血小板活化异常(药物性血小板减少等)、大量失血(弥散性血管内凝血)或暴露于异常血管(子痫前期)等导致的血小板消耗[3]。妊娠期血小板生成减少的情况并不多见，常与骨髓疾病(如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征)或营养不良(维生素B12、叶酸缺乏等)有关，其中妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytopenia，GT)、子痫前期、HELLP(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome)综合征为妊娠所特有[4]。总之，血小板计数越低，导致不良母婴结果的风险越大。现就妊娠期血小板减少的诊疗进展予以综述。

1 妊娠期血小板减少的诊断

1.1GT GT患者既往无非孕期血小板减少史，在妊娠期血小板减少的患者中发病率最高，约占75%，发病原因可能为血液稀释及清除能力增强[4]。GT可以发生在妊娠的各个阶段，但最常发生于妊娠中晚期，血小板计数通常>75×109/L[5]。患者无临床症状，无出血史，大多不需治疗或者接受积极治疗，也无须额外的检测或特殊护理，血小板计数大多于产后1～2个月恢复至正常水平，在随后的妊娠中血小板减少可能再次复发，复发率>50%，曾经患有GT的妇女再次发生GT的风险是既往无GT妇女的14.2倍[6]。GT与妊娠结局无关，通常不会增加产妇出血并发症和胎儿血小板减少症的风险。一般可通过产后血小板计数恢复正常排除其他诊断[1]。

1.2妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压相关疾病(包括子痫前期、HELLP综合征等)占妊娠期血小板减少的15%～22%，为妊娠所特有，是导致产妇和新生儿发病率及病死率高的重要原因[7-9]。导致妊娠期高血压相关疾病患者血小板计数降低的病因可能与子痫前期-子痫病理生理机制相关[10-11]。HELLP综合征的发病率为0.2%～0.8%，表现为溶血(外周血涂片见变形、破碎红细胞，总胆红素≥20.5 μmol/L)、肝酶升高(丙氨酸转氨酶≥40 U/L或天冬氨酸转氨酶≥70 U/L，乳酸脱氢酶升高)以及血小板减少(血小板计数<100×109/L)，可导致弥散性血管内凝血、胎盘早剥、肝破裂、肺水肿、急性肾衰竭等严重并发症，不仅严重威胁孕产妇生命，同时增加早产、胎儿生长受限、死胎、死产等风险[12-13]。给予HELLP综合征患者皮质类固醇治疗，可促胎儿肺成熟，改善产妇血小板计数，降低肝酶。Cavaignac-Vitalis等[14]回顾性分析118例HELLP综合征患者的妊娠结局，结果发现，当母胎状态情况稳定时，可期待治疗48 h后终止妊娠，同时可降低产后出血、新生儿急性呼吸窘迫综合征等发生风险，而血小板计数在产后24～48 h通常降低，随后迅速恢复。Burrows和Kelton[1]研究发现，有妊娠期高血压疾病相关血小板减少的产妇新生儿发生血小板减少症的风险增加1.8%。早产和胎儿生长受限与新生儿血小板减少的可能性增加相关，与母体血小板计数无关[15]。短期期待治疗、及时终止妊娠是最佳选择。

1.3妊娠合并免疫相关性血小板减少症

1.3.1ITP ITP是孕早期血小板减少的最常见原因，占妊娠期血小板减少总数的1%～4%，每1 000例孕妇中有1～2例患病[16]。血小板计数<50×109/L的ITP的发生率仅为0.85/10万孕次[17]。ITP是临床排除性诊断，排除其他病因(如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、药物诱导的血小板减少等)后，血小板减少(<100×109/L)即可诊断，ITP骨髓象常表现为巨核细胞增多或正常、有成熟障碍等。ITP病因目前尚不明确，可能与免疫失耐受相关。除了经典的免疫发病机制外，近年来还发现了许多新的作用途径，如去唾液酸化、B细胞激活因子作用、调节性B细胞功能异常、辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1/Th2平衡漂移、CD4+CD25+T细胞功能缺陷、白细胞介素-23/Th17途径调控等[18]。按致病原因ITP可分为原发性和继发性两类，原发性ITP是指除外其他明显或潜在的病因，以孤立的血小板减少为特征的一种后天的免疫介导紊乱；继发性ITP是指由潜在基础疾病或药物使用引起的所有形式的免疫介导的血小板减少。ITP常导致中至重度血小板减少，没有特异的病理、临床表现和实验室检查，患者可无症状，也可出现皮肤瘀点、紫癜、瘀斑以及牙龈出血或经量过多，临床症状与血小板降低程度相关[19]。与GT不同，终止妊娠并不能缓解ITP患者血小板减少情况，需要产后长期随访血小板计数。ITP孕妇分娩时，应在可监护严重血小板减少新生儿的环境下完成，通过脐带的静脉穿刺来确定脐带血的血小板计数。新生儿肌内注射(如维生素K)或选择性手术(如男性包皮环切术)应延迟，直至明确血小板计数。

1.3.2胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症(fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia，FNAIT) FNAIT是指胎儿从父方遗传的某种血小板特异性抗原通过胎盘进入母体，刺激缺乏该抗原的母亲发生同种免疫，产生抗胎儿血小板特异性抗原抗体，该抗体再经过胎盘进入胎儿体内破坏胎儿血小板，引起胎儿或新生儿血小板减少[20-21]。相当于新生儿Rh溶血病的血小板减少症，约每11 000例新生儿中就有1例出现严重的出血并发症[22]。产科治疗妊娠合并FNAIT的主要目的是预防胎儿颅内出血及其相关并发症。当出现不明原因的胎儿或新生儿血小板减少、出血或超声检查结果提示存在持续的颅内出血时，应怀疑FNAIT。血小板计数<50×109/L的FNAIT患儿中有约15%可发生颅内出血[23]。颅内出血可发生在宫内，其中半数(52%)可在孕检超声中发现，超声表现为脑室内出血、脑室周围出血和脑实质出血[24]。目前尚无最佳的治疗方案，常见的方法为连续胎儿采血、宫内血小板输注以及每周母体静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)或加用糖皮质激素等[25]。Winkelhorst等[26]的荟萃分析显示，妊娠合并FNAIT的非侵入性治疗方法在预防因血小板减少症引起的胎儿和新生儿出血方面与宫内血小板输注疗效相当，连续胎儿采血和宫内血小板输注并发症的发生率相对较高(为11%)，其中1/3导致胎儿或新生儿死亡；孕妇最常见的无创治疗方法是IVIG，主要以每周1 g/kg的剂量进行，仅IVIG治疗预防新生儿颅内出血的成功率为98.7%。

1.4TTP TTP妊娠期发病率为1/20万，由于体内血管性血友病因子和ADAMTS(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)13活性缺乏，微血管内血小板血栓广泛形成，导致多器官多脏器功能受损[27]。血浆ADAMTS13活性在子痫前期和HELLP综合征(中位数31%，范围12%～43%)中可能减少，但在遗传性和获得性TTP中通常<10%，可作为诊断TTP的重要辅助指标[28]。TTP的并发症包括血栓引起的胎盘梗死、胎儿生长受限、胎儿宫内死亡或子痫前期，TTP患者如未治疗，病死率为90%，治疗后孕产妇的存活率>90%[29]。在妊娠中期发生TTP时，胎盘广泛缺血导致的胎儿死亡很常见，但当TTP接近足月且成功进行孕产妇治疗时，健康活产的发生率为75%～90%[5]。妊娠期TTP患者同非妊娠患者一样可采用血浆置换治疗以除去部分血小板抗体，规律的血浆置换可以允许TTP患者继续妊娠[30]。

2 妊娠期血小板减少的治疗

如果诊断为妊娠期血小板减少，建议每2～4周检查血小板计数。如果血小板计数降至80×109/L以下，尤其是当孕周>34周时，可以考虑每周评估[31]。治疗的目标是提高血小板阈值以保证麻醉安全和减少血小板减少相关的产后出血并发症[32]。GT无需人为干预措施，而妊娠期高血压相关疾病血小板减少症的治疗聚焦于原发病，妊娠合并ITP则相对复杂。

2.1一般治疗 糖皮质激素和IVIG为一线治疗方案[33]。糖皮质激素用于无危及生命的出血症状，疗效在使用后2～7 d显现，被认为安全、有效[[34-35]]。但目前糖皮质激素用药的初始剂量尚未达成共识。有学者证实，大剂量地塞米松(40 mg×4 d)治疗ITP方案的有效率高达85%，约50%的患者可长期缓解[36]。90%的泼尼龙在胎盘代谢，较少通过胎盘，推荐孕期使用，口服泼尼龙可从低剂量[0.5～2 mg/(kg·d)]开始[37]，并逐渐调整剂量至最小维持剂量以达到安全血小板计数(30×109/L)。产后糖皮质激素应逐渐减量，防止戒断反应，避免血小板计数迅速降低。目前尚未发现产前糖皮质激素对新生儿血小板计数有影响，也无证据表明孕妇使用糖皮质激素对新生儿生长、发育有影响[38]。但应注意大剂量糖皮质激素长期应用可能致孕妇体重增加，发生高血压、高血糖症、骨质疏松症等[5]。此外，还有睡眠不良、情绪障碍、感染风险增加和胃炎等不良反应[32]。曾有文献报道，妊娠早期大剂量使用糖皮质激素与胎儿唇腭裂风险增加有关[39]。

当患者对糖皮质激素没有反应或有不良反应时，IVIG可作为一线治疗以迅速增加血小板计数或维持安全血小板计数。2019年，美国妇产科医师学会建议，初始给予1 g/kg的单次剂量IVIG治疗，必要时重复使用，最初的反应通常在1～3 d发生，在2～7 d达峰值[37]。国内临床上一般IVIG 0.4 g/(kg·d)×5 d，作用可持续1～4周，必要时重复使用。使用IVIG治疗的费用昂贵且可用性有限，需与有经验的内科医师交流合作。抗RhD免疫球蛋白是一种冻干血浆免疫球蛋白制剂，包含高效价的抗-D抗体，可穿过胎盘，Michel等[40]的前瞻性研究发现，抗RhD免疫球蛋白用于难治性ITP对母体安全有效，但其可致急性溶血和贫血等不良反应，因此通常不用作为一线用药。

ITP患者不宜预防性输注血小板，血小板输注应仅作为临时措施，用于控制危及生命的出血以及有出血倾向、侵入前操作或准备进行紧急手术者[29]。为了降低自发性出血的风险，血小板输注适用于血小板计数<10×109/L或者急需手术且血小板计数<50×109/L的患者[41]。2017年英国血小板输注应用指南建议，侵入性操作或手术前的血小板预防性输注，腰椎穿刺的血小板计数应≥40×109/L，硬膜外导管插管/拔管的血小板计数应≥80×109/L，大手术时的血小板计数应>50×109/L；ITP患者宜考虑血小板输注的同时使用IVIG，阴道分娩者建议血小板维持在50×109/L以上，剖宫产则维持在(70～80)×109/L以上[42]。我国2016年成人ITP治疗指南推荐，对于病情十分危急、需要立即提升血小板水平的患者应给予随机供者的血小板输注，还可选用IVIG[1 000 mg/(kg·d)×1～2 d]和(或)甲泼尼龙(1 000 mg/d×3 d)或促血小板生成药物[43]。

2.2手术治疗 如患者有明显的或持续性出血，且对一线治疗不良反应不能耐受或一线治疗失败的妊娠合并ITP患者，可行脾切除术[44]。2011年美国指南首选切脾治疗复发难治性ITP，长期有效率为60%～70%[45]。孕早期给予脾切除可增加流产风险，孕晚期则存在操作困难的问题，因此宜选择在麻醉对胎儿影响最小、子宫大小适宜的妊娠中期进行。Bleau等[46]对195例接受脾切除的女性ITP患者进行比较，结果发现，在妊娠期间进行脾切除可能会增加并发症发生率和病死率。目前仍缺乏评估理想手术方法(开放与腹腔镜)风险的数据，且临床论据不足，加之患者及家属相对保守、传统的治疗观念以及对治疗效果期望值高，均给临床诊疗带来困难，因此行妊娠期脾切除应谨慎。

2.3探索性治疗 重组人血小板生成素可用于对一线治疗无效的慢性ITP患者。Kong等[47]研究表明，重组人血小板生成素可显著改善出血症状，对妊娠合并ITP的患者是安全、有效的选择。血小板生成素受体激动剂(罗米思汀和艾曲波帕)可通过胎盘对胎儿骨髓造成影响，因此妊娠期避免使用[48]。1例对糖皮质激素、硫唑嘌呤、IVIG治疗无效的ITP孕妇，在妊娠27周后开始使用艾曲波帕，临床症状改善，产后母婴血小板计数均正常，随访保持临床稳定[49]。

利妥昔单抗的作用机制是消耗B淋巴细胞、增加T细胞数量，常用剂量为每周100～375 mg/m2，共4次，维持有效时间6～12个月，用药前使用糖皮质激素可减少不良反应发生，1年有效率为40%～60%，5年有效率为20%～25%[45]。利妥昔单抗可通过胎盘对胎儿造成潜在影响，不推荐孕妇使用。有研究报道，利妥昔单抗可导致新生儿暂时性B淋巴细胞减少，在出生后6个月可消退[50]。另外，给予患血液恶性肿瘤的孕妇利妥昔单抗治疗，至今尚无明确的致畸证据[33]。

羟氯喹是一种抗疟疾药物，无论单独使用还是与其他药物联合均可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及其他自身免疫性疾病[51]。羟氯喹的口服剂量为400 mg/d，药物耐受性好，但可诱发消化系统疾病和视网膜沉积[52]。目前已有案例报道显示，大剂量羟氯喹联合激素对系统性红斑狼疮并发难治性血小板减少具有良好的治疗效果，并可以长期维持血小板数量，且未见明显不良反应发生[53]。Kaplan等[54]系统评价与分析发现，产前暴露于羟氯喹的自身免疫性疾病患者并未增加不良妊娠结局的风险，但自然流产率可能与潜在的疾病活动有关。目前尚无关于羟氯喹治疗妊娠合并ITP的报道，未来还需进一步研究。

免疫抑制剂(6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯等)用于难治性ITP患者，起效时间为3～6个月，反应率为40%～60%[45]，治疗时需综合考虑药物的不良反应和治疗费用。Saavedra等[55]回顾性分析比较了接受硫唑嘌呤治疗的系统性红斑狼疮孕妇和未接受硫唑嘌呤治疗的系统性红斑狼疮孕妇，发现胎儿异常率并未增加。

达那唑的起效时间为3～6个月，反应率为57%～67%，疗效至少维持1年，长期有效率约为40%[45]。达那唑与糖皮质激素联合使用可减少糖皮质激素用量，常用剂量为400～600 mg/d，分2～3次口服。Liu等[56]的单中心大型队列分析显示，在持续性或慢性ITP患者中，达那唑治疗的总缓解率为65.0%，与单独接受糖皮质激素治疗的患者相比，联合使用达那唑与糖皮质激素治疗的患者复发率显著降低。

氨苯砜的常用剂量为75～100 mg/d，有效率>50%，通常使用3周左右开始起效，如应用4～6周无效可考虑更换治疗方案[45]。目前尚无数据支持达那唑和氨苯砜的安全性和有效性，因此必须严格避免使用这些药物[57]。

2019年日本成人ITP管理参考指南指出，在日本根除幽门螺杆菌的疗法比皮质类固醇治疗ITP更有效，且不良反应少，建议所有确诊为ITP的患者均进行幽门螺杆菌感染的检测，如果确诊是携带者，无论血小板计数或出血症状如何，均应优先进行根除治疗[58]。在幽门螺杆菌流行的国家(如日本和意大利)，根除幽门螺杆菌感染与ITP的短期和长期疗效相关。日本的一项研究报告指出，在进行幽门螺杆菌根除治疗的患者中，有50%～70%的患者获得了血小板反应，不仅在轻度病例，在对脾切除术无反应的难治性病例中，如血小板计数恢复至100×109/L以上，则长期随访的复发率降低[59]。然而，在目前的妊娠期血小板减少患者合并幽门螺杆菌感染的相关研究中，暂未发现幽门螺杆菌感染与妊娠期血小板减少的相关性[60-61]，尚需进一步研究。

3 小 结

血小板减少是常见的妊娠期血液系统异常，病因复杂多样，部分病因及发病机制目前尚不明确。对于妊娠合并轻、中度血小板减少的孕产妇可给予临床观察、监测血小板计数，围生期加强母胎监护，依据其产科指征选择分娩方式；对于合并重度血小板减少的孕产妇，除加强监护外，还需给予孕期干预措施，尽早明确诊断，依据原发病因给予个体化管理，在确保孕妇安全的前提下，重点使血小板上升并维持在相对安全的范围，同时动态监测血小板水平，并适时终止妊娠，使孕妇安全度过妊娠期。目前相关治疗方案仍缺乏有力的循证医学证据，还需进一步研究并制订更合理的诊疗规范。