清燥救肺汤加减治疗气阴两虚型非小细胞肺癌慢性咳嗽的效果

付啸峰 高海利 谢壁元

【摘要】 目的：研究清燥救肺湯加减治疗气阴两虚型非小细胞肺癌（NSCLC）慢性咳嗽的效果。方法：选取2019年1月-2020年1月的80例气阴两虚型晚期NSCLC患者，根据奇偶数法分为对照组与观察组，每组40例。对照组予吉非替尼治疗，观察组在对照组基础上予清燥救肺汤加减治疗。比较两组疗效、咳嗽症状评分（CSS）、血清炎性指标（IL-6及TNF-α）、外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）及肿瘤进展情况。结果：治疗7、14 d，观察组总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组CSS、IL-6、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组CSS、IL-6、TNF-α均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组CD3+、CD4+、CD8+均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组肿瘤进展发生率为5.00%，低于对照组的22.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：清燥救肺汤加减联合吉非替尼可改善气阴两虚型晚期NSCLC患者的咳嗽症状、炎性反应及免疫状态，有较高的应用价值。

【关键词】 清燥救肺汤 非小细胞肺癌 气阴两虚

Effect of Modified Qingzao Jiufei Decoction in the Treatment of Patients with Chronic Cough Caused by Non-small Cell Lung Cancer of Qi Yin Deficiency Type/FU Xiaofeng， GAO Haili， XIE Biyuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： 0-101

[Abstract] Objective： To study the effect of modified Qingzao Jiufei Decoction in the treatment of patients with chronic cough caused by non-small cell lung cancer （NSCLC） of Qi Yin deficiency type. Method： A total of 80 patients with chronic cough caused by NSCLC of qi yin deficiency type from January 2019 to January 2020 were selected， and they were divided into control group and observation group according to odd and even number method， 40 cases in each group. The control group was treated with Gefitinib and the observation group was treated with Qingzao Jiufei Decoction on the basis of the control group. The curative effect， cough symptom scores （CSS）， serum inflammatory indexes （IL-6 and TNF-α）， peripheral blood T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+） and tumor progression were compared between two groups. Result： After 7 and 14 d of treatment， the total effective rates of observation group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CSS， IL-6 and TNF-α between two groups （P>0.05）; after 7 and 14 d of treatment， CSS， IL-6 and TNF-α of observation group were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CD3+， CD4+ and CD8+ between two groups （P>0.05）; after 7 and 14 d of treatment， CD3+， CD4+ and CD8+ of observation group were superior than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of tumor progression of observation group was 5.00%， lower than 22.50% of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Qingzao Jiufei Decoction combined with Gefitinib can improve the cough symptoms， inflammatory response and immune status of advanced NSCLC patients with Qi Yin deficiency type， which has a high application value.

[Key words] Qingzao Jiufei Decoction Non-small cell lung cancer Qi Yin deficiency type

First-author’s address： Second TCM Hospital of Guangdong Province， Guangzhou 510000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.024

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是呼吸系统常见恶性肿瘤疾病之一，严重影响患者的生活质量。研究表明，其5年生存率低于15%，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB患者可予手术治疗，但复发率偏高，故需更多手段综合治疗以提高患者的生存时间和生活质量[1]。慢性咳嗽是本病最常见的临床症状之一，由于本病发病机制复杂，尚未能明确阐明，目前以对症治疗为主，尤其对于晚期患者，疗效一般。现代中医学认为，晚期肺癌患者之“咳嗽”主要原因为癌毒留滞于肺，日久不去，痰瘀久羁，累及气血阴阳[2]。证候研究表明，气阴两虚、痰瘀互阻是晚期NSCLC的主要证型[3]。清燥救肺汤是古代名方，功在清燥润肺。本研究通过比较清燥救肺汤加减对气阴两虚型NSCLC慢性咳嗽患者的疗效，为中医药改善晚期NSCLC提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取广东省第二中医院2019年1月-2020年1月收治的气阴两虚型晚期80例NSCLC患者。纳入标准：（1）参考《原发性肺癌诊疗规范》，符合NSCLC诊断[4]。（2）符合中医“原发性肺癌”“气阴两虚”证诊断：主症为咳声短促，痰少质黏，次症为气短乏力，午后潮热，自汗，或盗汗。舌红苔少，脉细数[5]。（3）符合慢性咳嗽诊断。（4）根据肺癌国际分期标准，临床分期为ⅢB期[4]。（5）免疫组化表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变（+）。（6）年龄55～80岁，性别不限。排除标准：（1）对药物过敏。（2）合并严重心、脑、肝、肾功能不全或无法耐受治疗。（3）合并免疫系统疾病及代谢性疾病。根据奇偶数法将患者分为对照组与观察组，每组40例。本研究已经医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均予常规对症治疗，主要包括营养支持、止咳平喘等。对照组予吉非替尼（生产厂家：Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，批准文号：注册证号J20180014，规格：0.25 g/片）口服，0.25 g/次，1次/d。观察组在对照组基础上予清燥救肺汤加减治疗（生产厂家：广东一方制药有限公司）。组方为：桑叶、麦冬、天花粉、白芍、苦杏仁、苏子、枇杷叶各10 g，太子参15 g，甘草5 g，加入发酵虫草菌粉3 g，气虚者加黄芪30 g及茯苓20 g，痰浊者则加瓜蒌和陈皮各15 g，100 mL温水冲服，1剂/次，1次/d。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组疗效、咳嗽症状评分（CSS）、血清炎性指标（IL-6及TNF-α）及外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）、肿瘤进展情况。（1）比较两组治疗前及治疗7、14 d的CSS。包括日间咳嗽症状积分及夜间咳嗽症状积分，每个方面的评分为0～3分，分值越高表示咳嗽越为严重[6]。（2）临床疗效：CSS下降>70%为显效，CSS下降30%～70%为有效，CSS下降<30%為无效[7]。总有效=显效+有效。（3）于治疗前及治疗7、14 d采集两组的晨起空腹静脉血4 mL，将血标本常规离心后取血清，并采用酶联免疫法进行血清炎性指标（IL-6及TNF-α）的检测。（4）于治疗前及治疗7、14 d采集两组的晨起空腹静脉血4 mL，采用流式细胞仪进行免疫指标（外周血T淋巴细胞亚群）的检测，包括CD3+、CD4+及CD8+。上述检验由两名经验丰富的检验科工作人员操作检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男25例，女15例;病程1～5年，平均（2.74±1.06）年;年龄55～78岁，平均（71.25±14.32）岁。对照组男23例，女17例;病程1～4年，平均（2.91±1.13）年;年龄55～80岁，平均（72.47±10.85）岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 治疗7、14 d，观察组的总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=6.053、7.168，P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前及治疗7、14 d的CSS比较 治疗前，两组CSS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组CSS均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前及治疗7、14 d的血清IL-6及TNF-α比较 治疗前，两组血清IL-6、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组血清IL-6、TNF-α均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前及治疗7、14 d的外周血T淋巴细胞亚群指标比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组CD3+、CD4+、CD8+均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 兩组的肿瘤进展情况比较 治疗后6个月，观察组肿瘤进展2例，对照组肿瘤进展9例，观察组肿瘤进展发生率为5.00%低于对照组的22.50%，差异有统计学意义（字2=5.165，P=0.023）。

3 讨论

晚期NSCLC的治疗以延长生存时间、改善临床症状和提高生活质量为重点[8]。“带瘤生存”是现代医学中西医结合治疗晚期NSCLC的重要思路之一。吉非替尼是晚期NSCLC的靶向药物，选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶，故适用于表皮生长因子基因敏感突变的患者[9]。张慧[10]认为，吉非替尼可提高患者的疗效和生存质量。而中医药联合吉非替尼则可提高中晚期NSCLC的疾病控制率及生存质量，且在减轻皮疹、腹泻等副作用方面优于单独使用吉非替尼[11]。药理学研究表明，清燥救肺汤可抑制肺癌Lewis小鼠EGFR与核转录因子-κB的表达，其主要通过抑制Janus蛋白络氨酸激酶1信号通路传导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）蛋白磷酸化以实现抑制肺癌细胞增殖迁移作用[12]。由此可见，清燥救肺汤联合吉非替尼对治疗晚期NSCLC具有一定意义。

本研究结果显示，治疗7、14 d，观察组的总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组CSS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组CSS均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。清燥救肺汤加减联合吉非替尼能够改善晚期NSCL慢性咳嗽患者的临床症状。中医学认为，肺癌之为病，本在正气虚损，正气不足，标在癌毒侵袭，邪实久羁，故而发为劳咳。《杂病源流犀烛》认为，邪实积聚胸中，气道受阻不通，邪气胜而正气不足以制之，久结成形而块。喻嘉言则认为，肺乃娇脏，喜润恶燥，最易受燥邪伤及，而损伤华盖。肺癌之劳咳，多为癌毒煎熬以致气阴两虚之症，咳嗽之余可伴夜热，口舌干燥，失眠多梦之表现，此为内燥，故治疗以润燥清热为法。本研究清燥救肺汤经过加减后，其方中桑叶清宣肺燥，麦冬润肺清热，为君药，臣以太子参、天花粉益气生津，虫草、白芍、甘草养阴补肺，佐用苦杏仁、苏子降气止咳，枇杷叶引药入肺，甘草兼以和药，为使药。全方共奏清宣肺燥，润肺止咳之用，兼具清、宣、润、降四法，故可清虚热、宣浊毒、润内燥、降清气。本方加减运用中，虫草、天花粉为滋养肺阴之常品。药理学也表明，虫草提取物可抑制肺癌Lewis小鼠体内生长，而天花粉蛋白则可通过激活c-Jun氨基末端激酶通路以诱导肿瘤细胞内caspase-3蛋白活化，从而调控细胞凋亡以实现抑瘤作用[13]。本研究结果显示，观察组肿瘤进展发生率为5.00%低于对照组的22.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组血清IL-6、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗7、14 d，观察组血清IL-6、TNF-α均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。清燥救肺汤加减联合吉非替尼不仅能降低患者血清IL-6、TNF-α的含量，且对肿瘤进展发生率有一定降低效果。研究表明，一方面，IL-6、TNF-α在NSCLC患者癌组织中异常高表达，其发生发展与患者预后密切相关[14]。另一方面，IL-6、TNF-α参与机体免疫炎症反应，后者介导嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等在炎症部位聚集，刺激前者分泌，使肥大细胞聚集活化，促进集落刺激因子的合成，导致机体炎症反应持续发生和进展。与此同时，IL-6还参与肿瘤的进展，已有研究表明，IL-6通过促血管形成以促进肿瘤生长[15-16]。且本药对于机体的免疫调节作用也相对较好，这也为疾病的控制及机体免疫的改善奠定了有效的基础，因此咳嗽及肿瘤病灶的改善效果均较好[17-20]。而外周血T淋巴细胞亚群在非小细胞肺癌患者中多处于相对较差的状态，治疗后相关指标均相对较好，说明本药对于疾病的控制效果较好，为机体免疫的改善提供了必要的条件，因此进一步肯定了其临床应用效果。

综上所述，清燥救肺汤加减联合吉非替尼可改善气阴两虚型晚期NSCLC患者的咳嗽症状、炎性反应及免疫状态，有较高的应用价值。

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（收稿日期：2021-06-07） （本文編辑：张明澜）