不同频率的rTMS治疗抑郁症的效果及对炎症、神经递质的影响

郭昕 于纪泽 　吴东尼娅

【摘要】 目的：比較左侧高频和右侧低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁症的效果及对炎症、神经递质的影响。方法：选取2019年1月-2020年12月本院精神科收治的180例抑郁症患者，根据随机数字表法将其分为对照组、高频组与低频组，每组60例。对照组仅给予草酸艾司西酞普兰片，高频组在对照组的基础上于左侧背外侧前额皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）实施高频（频率10 Hz，2 100个脉冲）rTMS，低频组在对照组的基础上于右侧DLPFC实施低频（频率1 Hz，600个脉冲）rTMS。比较三组治疗前后的汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、抑郁自评量表（SDS）、匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）、重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评分;比较三组治疗前后的血清炎症因子[白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6]、神经递质[去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）]水平;比较三组不良反应发生情况。结果：治疗前，三组HAMD-17、SDS、PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组HAMD-17、SDS及PSQI评分均低于治疗前，RBANS评分均高于治疗前，且高频组和低频组的HAMD-17、PSQI评分均低于对照组，RBANS评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;高频组和低频组的HAMD-17、PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），三组SDS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前，三组血清IL-2、IL-6、NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组血清IL-2、IL-6水平均低于治疗前，NE、5-HT及DA水平均高于治疗前，且高频组和低频组的血清IL-2、IL-6水平均低于对照组，NE、5-HT及DA水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;高频组和低频组血清IL-2、IL-6、NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：左侧高频和右侧低频rTMS均能改善抑郁症患者的抑郁状态、睡眠障碍及认知功能，可能与抑制炎症反应、改善神经递质代谢障碍有关。

【关键词】 抑郁症 重复经颅磁刺激 背外侧前额皮层 炎症 神经递质

Efficacy of Different Frequency RTMS on Depressive Disorder and Its Effects on Inflammation， Neurotransmitter/GUO Xin， YU Jize， WU Dongniya. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： -152

[Abstract] Objective： To discuss the efficacy of left high frequency and right low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on depressive disorder and its effects on inflammation， neurotransmitter. Method： A total of 180 patients with depressive disorder in our hospital from January 2019 to December 2020 were selected， and they were divided into control group， high frequency group and low frequency group according to the random number table method， 60 patients in each group. The control group was given only Escitalopram Oxalate， while the high frequency group was given high frequency rTMS （10 Hz， 2 100 pulses） in the left dorsolateral prefrontal cortex （DLPFC） on the basis of the control group. The low frequency group was given low frequency

（1 Hz， 600 pulses） rTMS in the right DLPFC on the basis of the control group. The hamilton depression scale （HAMD-17）， self-rating depression scale （SDS）， pittsburgh sleep quality index scale （PSQI） and repeatable battery for the assessment of neuropsychological status scores were compared before and after treatment among the three groups; the serum inflammation cytokines [interleukin-2 （IL-2）， IL-6]， neurotransmitter [noradrenaline （NE）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， dopamine （DA）] levels were compared before and after treatment among the three groups; the incidence of adverse reactions was compared among the three groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in HAMD-17， SDS， PSQI and RBANS scores among the three groups （P>;0.05）. After treatment， HAMD-17， SDS and PSQI scores among the three groups were lower than those before treatment， RBANS scores of three groups were higher than those before treatment， and HAMD-17， PSQI scores among the high frequency group and low frequency group were lower than those of control group， RBANS scores among the high frequency group and low frequency group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in HAMD-17， PSQI and RBANS between high frequency group and low frequency group （P>0.05）， and there was no significant difference in SDS scores among the three groups （P>0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of serum IL-2， IL-6， NE， 5-HT and DA among the three groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum IL-2 and IL-6 among the three groups were lower than those before treatment， the levels of NE， 5-HT and DA were higher than those before treatment， and the levels of serum IL-2 and IL-6 of high frequency group and low frequency group were lower than those of control group， and the levels of NE， 5-HT and DA were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in serum IL-2， IL-6， NE， 5-HT and DA between the high frequency group and the low frequency group （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Both left high frequency and right low frequency rTMS can improve depressive state， sleep disorder and cognitive function in patients with depressive disorder， which might be related to inhibiting inflammation response， improving neurotransmitter metabolism disorder.

[Key words] Depressive disorder Repetitive transcranial magnetic stimulation Dorsolateral prefrontal cortex Inflammation Neurotransmitter

First-author’s address： Kunming Psychiatric Hospital， Kunming 650201， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.036

抑郁症又称抑郁障碍，是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一种复发性精神疾病，给社会、家庭及个人产生了严重的影响。迄今，抑郁症的病因并不十分清楚，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程[1-2]。抗抑郁药物是临床治疗抑郁症的主要手段，但是效果并不是很理想，且副作用较大[3-4]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无痛、无创的物理治疗技术，磁信号可以无衰减的透过颅骨而刺激大脑神经，通过改变它的刺激频率而达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能的目的，在临床精神病、神经疾病及康复领域获得越来越多的认可[5-6]。目前，国内关于不同频率rTMS影响抑郁症患者IL-2、IL-6、NE、5-HT、DA等细胞因子的研究报道并不多见。本研究将通过比较左侧高频和右侧低频rTMS治疗抑郁症的效果及对炎症、神经递质的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2020年12月本院精神科收治的180例抑郁症患者。（1）纳入标准：①均符合ICD-10《国际疾病分类》中关于抑郁症的诊断标准;②首次发病或近3个月没有使用精神类药物;③年龄18～65歲;④HAMD-17评分≥17分。（2）排除标准：①合并其他类型精神疾病;②合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等全身性疾病;③有头颅外伤、癫痫、痴呆等神经系统疾病史;④药物、酒精或毒品滥用及依赖者;⑤依从性较差;⑥孕妇或哺乳期妇女。按照随机数字表法将180患者分为对照组、高频组和低频组，每组60例。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予草酸艾司西酞普兰片（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080788，规格：10 mg/片），1次/d，常用剂量为10 mg/d，根据患者的个体反应，最大剂量可以增加至20 mg/d，持续治疗2周。高频组：在对照组治疗的基础上，使用采用磁刺激治疗仪（丹麦Tonica公司生产，型号Magpro-X100）在患者左侧DLPFC实施高频rTMS治疗。线圈的放置应与颅骨平行，刺激强度为100%MT，的刺激频率为10 Hz，2 100个刺激脉冲，2 s/脉冲，治疗时间20 min/d，每周治疗5 d，持续治疗2周。低频组：在对照组治疗的基础上，使用磁刺激治疗仪在患者右侧DLPFC实施低频rTMS治疗，线圈的放置应与颅骨平行，100%MT的刺激强度，1 Hz的刺激频率，600个刺激脉冲，2 s/脉冲，治疗时间20 min/d，每周治疗5 d，持续治疗2周。

1.3 观察指标与判定标准 比较三组不良反应发生情况及治疗前后HAMD-17、SDS、PSQI、RBANS评分和IL-2、IL-6、NE、5-HT、DA水平。（1）HAMD-17评分。采用17项HAMD量表进行评分，能较好地反映抑郁严重程度，评分0～52分，HAMD量表总分<7分，正常;7～17分可能有抑郁症;17～24分，肯定有抑郁症;>24分，严重抑郁症。（2）SDS评分：SDS是包括20个项目，分为4级评分的自评量表，SDS<53分为正常，53～62为轻度抑郁，63～72为中度抑郁，>72分为重度抑郁。（3）PSQI评分：PSQI量表由19个自评和5个他评条目构成，评分0～21分，评分越高表示睡眠质量越差。（4）RBANS评分：RBANS量表是由12个条目构成，用于评估抑郁患者的认知功能，评分0～48分，评分越高表示认知功能越好。（5）于治疗前及治疗后，取患者空腹外周静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min）后获取血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清IL-2（正常值范围：35～65 pg/mL）、IL-6（正常值范围：4～6 pg/mL）、NE（正常值范围：100～200 ng/mL）、5-HT（正常值范围：150～200 ng/mL）、DA（正常值范围：80～120 ng/mL）水平。（6）比较三组不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 对照组男21例、女39例;平均年龄（41.33±7.52）岁。高频组男24例，女36例;平均年龄（42.70±7.14）岁。低频组男20例，女40例;平均年龄（41.69±7.47）岁。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组治疗前后HAMD-17及SDS评分比

较 治疗前，三组HAMD-17及SDS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组HAMD-17及SDS评分均低于治疗前，且高频组和低频组的HAMD-17评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;高频组和低频组的HAMD-17评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），三组SDS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 三组治疗前后PSQI及RBANS评分比较 治疗前，三组PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组PSQI评分低于治疗前，RBANS评分均高于治疗前，且高频组和低频组的PSQI评分均低于对照组，RBANS评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;高频组和低频组PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 三组治疗前后IL-2、IL-6水平比较 治疗前，三组血清IL-2、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组血清IL-2、IL-6水平均低于治疗前，且高频组和低频组的血清IL-2、IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），高频组和低频组血清IL-2、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 三组治疗前后NE、5-HT及DA水平的比

较 治疗前，三组血清NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组血清NE、5-HT及DA水平均高于治疗前，高频组和低频组的血清NE、5-HT及DA水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;高频组和低频组血清NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 三组不良反应发生情况比较 三组均没有发生严重不良反应。对照组发生恶心呕吐3例，轻微皮疹2例，不良反应发生率为8.33%（5/60）。高频组发生轻微头痛3例，轻微头皮不适3例，不良反应发生率为10.00%（6/60）。低频组发生轻微头痛3例，轻微头晕4例，不良反应发生率为11.67%（7/60）。均经过对症治疗后好转。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.125，P>0.05）。

3 讨论

rTMS是一种新型无创的物理治療技术，是通过电磁转换将电流转化为磁信号穿过颅骨，再转化为电流信号大脑皮质组织进行刺激，促进或抑制特定区域，对大脑产生广泛影响而起作用[7-8]。rTMS在精神神经疾病得治疗中逐渐得到应用，效果得到认可，可以弥补抑郁症药物治疗的缺陷，在抑郁症的临床治疗中越来越受到重视。

DLPFC是rTMS治疗抑郁症的主要刺激区域。左侧DLPFC与右侧DLPFC分别参与正性情绪与负性情绪的产生和调节，而抑郁症患者的左侧DLPFC功能异常减弱，右侧DLPFC功能异常增强[9]。rTMS可以通过不同频率的刺激而起到治疗作用。频率≥5 Hz为高频rTMS，频率≤1 Hz为低频rTMS。高频rTMS能够对局部神经元活动进行易化，提高刺激区域的兴奋性，低频rTMS能够对局部神经元活动进行抑制，降低刺激区域的兴奋性[10]。大量临床研究显示，高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗抑郁症的效果得到了普遍认可[11-12]。刘梅等[13]、田海佳等[14]发现低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症的效果明显优于伪刺激组，但是不同频率的rTMS作用机制可能存在差异。有研究显示，不同频率的rTMS对抑郁症患者的脑血流产生了不同的影响，虽然rTMS治疗抑郁症的机制尚未明确，但研究发现炎症因子、神经递质等细胞因子参与了抑郁症的发生发展，而目前关于不同频率rTMS治疗在此方面的差异并不清楚[15]。

睡眠障碍是抑郁症的主要并发症之一，也是抑郁症发作的危险因素。越来越多的证据表明，抑郁症患者存在认知功能障碍，会加重社会功能恶化的风险[16-17]。本研究结果显示，治疗前，三组HAMD-17、SDS、PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，三组HAMD-17、SDS及PSQI评分均低于治疗前，RBANS评分均高于治疗前，且高频组和低频组的HAMD-17、PSQI评分均低于对照组，RBANS评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。高频组和低频组的HAMD-17、PSQI及RBANS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），三组SDS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。说明在单纯药物治疗基础上，rTMS治疗能够提高疗效，改善患者的抑郁状态、睡眠质量及认知功能，高频与低频rTMS的效果相当。与崔雪晴[18]研究报道一致，其分析可能与rTMS的刺激时间与强度有关，但是本研究是在除刺激频率外，其他参数均一致的前提下进行的临床观察，研究结果具有一定的科学性。

虽然抑郁症的发病机制尚未得到完全阐明，但是免疫炎症机制是抑郁症公认最重要的发病机制之一。越来越多的研究显示，炎症细胞因子能够影响5-羟色胺转运体的表达从而降低5-HT的再摄取，影响中枢神经系统BH4的活性而降低DA的生成及再摄取，负反馈调节下丘脑-垂体-肾上腺轴而影响其活性，降低神经元细胞的增殖分化能力而影响其形成，参与抑郁症的发生发展过程[19-20]。本研究中，治疗前，三组血清IL-2、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，三组血清IL-2、IL-6水平均低于治疗前，且高频组和低频组的血清IL-2、IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），高频组和低频组血清IL-2、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。说明高频与低频rTMS均能有效抑制机体炎症反应，起到治疗抑郁症的作用。随着分子生物学的进展及神经递质假说和受体假说的提出，目前抑郁症在涉及5-HT、NE和DA等递质系统功能紊乱的研究取得了长足进步。中枢神经系统中5-HT释放减少、突触间隙含量减少，NE与DA含量不足会导致抑郁症的发生[21]。本研究中，治疗前，三组血清NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，三组血清NE、5-HT及DA水平均高于治疗前，高频组和低频组的血清NE、5-HT及DA水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），高频组和低频组血清NE、5-HT及DA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。说明高频与低频rTMS均能有效改善神经递质代谢障碍，起到治疗抑郁症的作用。但是还需要进一步增加样本量，观察长期疗效来进一步深入研究。

综上所述，左侧高频和右侧低频rTMS均能明显改善抑郁症患者的抑郁状态、睡眠障碍及认知功能，可能与抑制炎症反应、改善神经递质代谢障碍有关。

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（收稿日期：2021-06-04） （本文编辑：张明澜）