中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染的Meta分析

周伟 张少言 吴显伟 郭晓燕 鹿振辉

随着医疗技术的不断进步，各种侵袭性操作的增加，以及抗生素的广泛使用，使肺部多重耐药菌感染问题日趋增多，并且给临床治疗带来很大困难[1]。多重耐药菌感染型肺炎是临床治愈率低、病亡率高的疾病之一[2]。由于抗生素的研发周期较长，使得临床上对于多重耐药菌的治疗越来越困难，我国中药一直是治疗伤寒、温病等疾病的有效手段，疗效显著，这已经经过长期实践验证。目前，人们更加关注使用安全有效的中药来治疗某些感染性疾病，同时也从多方面多角度进行临床和实验研究，旨在寻找可以减缓和消除细菌耐药性的有效中药和方剂[3]。也出现了很多关于中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染的随机对照研究，但是对于这方面的循证医学研究仍属空白。本研究通过全面检索以中药为基础治疗肺部多重耐药菌感染的临床试验，以期系统评价其疗效，为临床提供一个中医药治疗肺部多重耐药菌感染的循证医学证据。

资料和方法

1．检索策略：通过计算机检索中国知网、万方及维普数据库，以及Cochrane Library、PubMed数据库，检索时间为从建库至2020年9月30日的文献。中文数据库检索：(1)知网专业检索式：SU=(′中药′+′中医药′+′汤′) AND SU=(′多重耐药菌′+′多重耐药菌感染′-′小儿′) AND SU=(′临床研究′+′临床观察′+′临床疗效观察′+′随机对照试验′+′对照试验′)；(2)万方专业检索式：(“中药”OR“中医药”OR“汤”) AND (“多重耐药菌”OR“多重耐药菌感染”NOT“小儿”) AND (“临床研究”OR“临床观察”OR“临床疗效观察”OR“随机对照试验”OR“对照试验”)；(3)维普专业检索式：M=(′中药′+′中医药′+′汤′) AND M=(′多重耐药菌′+′多重耐药菌感染′-′小儿′) AND M=(′临床研究′+′临床观察′+′临床疗效观察′+′随机对照试验′+′对照试验′)。英文检索词：Traditional Chinese medicine therapy、Herbal medicine、Multi-drug resistant bacteria infection、Randomized controlled trial、Clinical research。同时采用文献追溯的方法，检索相关研究的文献，如果研究结果数据不详或者资料缺乏，通过邮件与作者联系，尽量获得全面的文献资料。相关会议论文及学位论文等未发表文献亦在检索范围内。同时手工追查纳入文献的参考文献，以获得检索未能发现的相关信息。采用EndNote软件进行文献管理。

2. 纳入与排除标准：(1)纳入标准：①观察对象符合文献[4]中关于多重耐药菌性肺炎的诊断标准，且不受性别、年龄、病程、种族的限制；②研究为随机对照研究；③干预措施为以中西医结合疗法进行治疗对比西医治疗；④结局指标包括治疗总有效率、肺部感染评分比较、降钙素原数值比较、C反应蛋白数值比较、不良反应。(2)排除标准：①重复发表；②数据缺失；③研究对象并发其他严重器质性疾患；④中医疗法限于中药治疗，排除针灸、埋线、拔罐、灌肠等治法。

3. 文献筛选、资料提取与质量评价：使用EndNote合并检索结果并剔除重复文献及明显不相关文献，通过阅读文献的文题及摘要，排除不符合要求的文献，再阅读全文进一步筛查出符合纳入标准的文献。两位研究者用独立的表格进行资料提取，主要包括：①一般信息：文题、第一作者、发表时间等；②研究特征：研究方法、研究对象、治疗组和对照组的病例数、干预措施等；③结局指标：包括研究的相关指标、病程等。采用改良的Jadad评分标准进行文献质量评价。如有分歧，通过讨论或者由第3位研究者协助解决。

4. 统计学处理：采用RevMan5.3软件进行Meta分析。首先通过卡方检验确定各项研究是否存在异质性。如果P>0.1，I2<50%可确认多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果P<0.1，I2>50%可认为临床判断各组之间具有一致性，采用随机效应模型；连续型资料采用均数差(MD)进行分析；分类资料则计算比值比(OR)值，所有分析均计算95%CI，以α=0.05为检验水准。

结 果

1. 纳入文献概况：初检命中符合要求文献57篇，阅读全文，剔除不相关文献16篇，重复文献14篇，不符合纳入标准4篇，排除结局指标不符合纳入标准2篇，最终纳入21篇研究文献。均为中文，研究点均在中国，具体筛选流程图见图1。

2. 纳入文献基本特征和方法学质量评估结果：共纳入21篇研究文献，共有研究患者1455例，其中治疗组741例，对照组714例；最小样本量15例，最大样本量60例。纳入文献基本信息见表1。所有研究均明确了疗效评定标准；21篇提到随机分组，其中6篇指出为随机数字表法；只有1篇实施随机化隐藏及采用双盲法，其余20篇文献均未实施分配隐藏及盲法；5篇文献表述失访或退出患者。所有文献改良Jadad评分普遍较低，其中1篇[5]为7分，3篇[6-8]为4分，5篇[9-13]为3分，9篇[1, 2, 14-20]为2分，2篇[21-22]为 1分，1篇[23]为0分。文献偏倚风险见图2、3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本信息

3. 总有效率：纳入的文献中共有19篇含有效结局指标，共纳入治疗组667例，对照组652例，采用固定效应模型分析(P=0.97，I2=0.0%)，治疗组总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义(OR=4.63，95%CI=3.28～6.55)(图4)。

4. 肺部感染评分(CPIS)：纳入的文献中有10篇含有肺部感染评分结局指标，共纳入治疗组393例，对照组379例，采用固定效应模型分析(P=0.92，I2=0.0%)，治疗组肺部感染评分高于对照组, 两组差异有统计学意义(Z=2.07，P=0.04，MD=-1.08，95%CI=-2.11～-0.06)(图5)。

5. 降钙素原水平：纳入的文献中共有7篇含有降钙素原结局指标，治疗组248例，对照组246例，采用固定效应模型分析(P=0.97，I2=0%)，治疗组和对照组降钙素原水平比较差异无统计学意义(Z=1.38，P=0.17，MD=-0.28，95%CI=-0.68～0.12)(图6)。

6. C反应蛋白水平：纳入的文献中共有6篇含有C反应蛋白结局指标，共纳入治疗组204例，对照组204例，采用固定效应模型分析(P=0.96，I2=0%)，治疗组C反应蛋白水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义(Z=2.24，P=0.03，MD=-5.02，95%CI=-9.41～-0.63)(图7)。

7. 不良反应：纳入的文献中共有5篇含有不良反应结局指标，共纳入治疗组185例，对照组174例，采用固定效应模型分析(P=0.68，I2=0%)，治疗组不良反应发生率比较差异无统计学意义(Z=0.83，P=0.41，OR=1.48，95%CI=0.59～3.72)(图8)。

8. 发表偏倚分析：将有效率进行统计分析，经有效率绘制成漏斗图显示，漏斗图显示对称性较差，提示文章偏倚较大(图9)。

注：其中红色表示高风险、绿色表示低风险、黄色表示不明风险图2 文献偏倚风险总结

图3 文献偏倚风险分析

图4 治疗组与对照组治疗肺部多重耐药菌感染总有效率的Meta分析森林图

图5 治疗组与对照组治疗后肺部感染评分比较Meta分析森林图

图6 治疗组对比对照组治疗肺部多重耐药菌后降降钙素原的Meta分析森林图

图7 治疗组对比对照组治疗肺部多重耐药菌后降C反应蛋白的Meta分析森林图

图8 治疗组对比对照组治疗肺部多重耐药菌感染不良反应的Meta分析森林图

图9 文章偏倚分析

讨 论

进行Meta分析时，由于纳入文献及部分具体治疗方法的数量限制，故未对中西医各种治疗方法进行亚组分析。Meta分析结果显示，治疗组的临床治疗效果、肺部感染评分和C反应蛋白水平均优于对照组，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示中西医结合治疗疗效显著，安全性较好。其中，临床疗效、肺部感染评分、C反应蛋白水平之间异质性较小，因此未进行敏感性分析。在降钙素原水平改善方面两组比较差异无统计学意义，根据文献[24]，降钙素原作为炎症感染和非炎症感染的鉴别指标，同时也作为评价重症感染指标，在轻症感染时降钙素原水平升高不明显导致差异无统计学意义。结合此次纳入研究中患者的病情均无急危重症表现，结局指标中也均无死亡病例出现，所以根据数据分析结果考虑降钙素原作为临床轻症感染病情评价指标无意义。

虽然本研究设计在纳入文献时进行了严格的筛选，21篇均提到随机分组，但其中仅6篇指出为使用随机数字表法，所以在随机方法的使用上可能产生偏倚；纳入文献中只有1篇采用双盲法，其余均未实施分配隐藏及盲法，未真正做到实验研究的双盲，可能造成结局指标测量的偏倚。由于Meta分析为二次研究，其论证强度受到诸多因素的影响，基于研究方法学、文献报道质量及文献数量的限制，应慎重对待以上结论。中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染的临床疗效评价，有待于未来研究中高质量临床研究结果的充实。应进一步提高方法学质量，遵循循证医学研究方案，设计更为严谨的高质量、大样本、多中心的临床随机对照试验，对研究方法进行更为严格的制定，以客观全面地探索中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染的疗效，为临床提供更为可靠的循证医学证据。此外，虽然现证据表明，中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染安全有效，但对其作用机制的研究尚不能完全明确，仍缺乏高质量的临床研究的原始治疗的支持。有待进一步开展大规模随机对照研究，提高证据水平的同时，加强对作用机制的探讨。