培美曲塞加顺铂术前新辅助化疗对肺腺癌患者近期疗效及CEA水平的影响

张大勇

【摘要】 目的：研究培美曲塞加順铂术前新辅助化疗对肺腺癌患者近期疗效及癌胚抗原（CEA）水平的影响。方法：选择2018年1月-2020年1月本院收治的80例肺腺癌患者纳入研究。依据随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组40例。对照组实施紫杉醇加顺铂新辅助化疗，研究组实施培美曲塞加顺铂术前新辅助化疗。比较两组近期疗效，治疗前后血清CEA水平，毒副反应发生情况，治疗前后血清细胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）、糖类抗原199（CA199）水平。结果：研究组近期总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组血清CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、皮疹以及便秘发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组血清CYFRA21-1和CA199水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：培美曲塞加顺铂术前新辅助化疗可有效提高肺腺癌患者近期疗效，同时有利于下调CEA以及CYFRA21-1、CA199水平，降低毒副反应发生率。

【关键词】 肺腺癌 培美曲塞 顺铂 新辅助化疗 癌胚抗原

Effect of Pemetrexed plus Cisplatin Preoperative Neoadjuvant Chemotherapy on Short-term Efficacy and CEA Level in Patients with Lung Adenocarcinoma/ZHANG Dayong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： 00-013

[Abstract] Objective： To study the effect of Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy on short-term efficacy and carcinoembryonic antigen （CEA） level in patients with lung adenocarcinoma. Method： A total of 80 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were included in the study. Patients were divided into study group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group received paclitaxel plus Cisplatin neoadjuvant chemotherapy， and the study group received Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy. The short-term efficacy， serum CEA level before and after treatment， the occurrence of toxic and side reactions， and the levels of CYFRA21-1 and CA199 in serum before and after treatment were compared between the two groups. Result： The short-term total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， serum CEA levels in both groups were lower than before treatment， and the study group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of leukopenia， neutropenia， thrombocytopenia， alopecia， rash and constipation in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CYFRA21-1 and CA199 in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy can effectively improve the short-term efficacy of patients with lung adenocarcinoma， reduce the levels of CEA， CYFRA21-1 and CA199， and reduce the incidence of toxic and side effects.

[Key words] Lung adenocarcinoma Pemetrexed Cisplatin Neoadjuvant chemotherapy Carcinoembryonic antigen

First-author’s address： The Second Hospital of Chaoyang City， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.003

肺腺癌属于非小细胞肺癌的亚型之一，患者典型表现特征以病灶外周较小为主，且肺腺癌发病早期往往无显著症状，从而增加了疾病早期的诊断难度，绝大部分患者一经确诊便已是中晚期，甚至发生了远处器官的转移，往往预后不良[1]。新辅助化疗是近年来所开发的一种肿瘤治疗方案，可为晚期肿瘤患者创造手术治疗机会，且患者术后的生存率往往要高于单纯接受放化疗患者，已成为国内外临床研究的热点[2]。目前，临床上广泛用作肺腺癌术前新辅助化疗的药物较多，包括吉西他滨、培美曲塞、顺铂以及紫杉醇等，不同的新辅助化疗方案临床效果迥异，对患者预后转归的影响不尽相同[3]。故此，寻求一种较为安全有效的新辅助化疗方案显得尤为重要，可能是改善晚期肺腺癌患者临床治疗效果以及预后转归的关键。鉴于此，本文通过研究培美曲塞加顺铂术前新辅助化疗对肺腺癌患者近期疗效及癌胚抗原（CEA）水平的影响，目的在于为临床肺腺癌患者提供有效的术前新辅助化疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月-2020年1月本院收治的80例肺腺癌患者纳入研究。纳入标准：（1）所有受试者均经病理检查确诊为肺腺癌晚期;（2）预计生存期>3个月;（3）年龄>20岁;（4）纳入研究前未接受任何相关抗肿瘤治疗[4]。排除标准：（1）肝、肾等重要脏器发生重大病变者;（2）对本研究相关药物过敏;（3）神志异常或合并神经系统疾病。剔除标准：研究过程中因各种原因退出或失访者。依据随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组40例。入组人员均于同意书上簽名，医院伦理委员会获悉并核准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 实施紫杉醇（生产厂家：北京双鹭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20066640，规格：5 mL︰30 mg）加注射用顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：10 mg/瓶）新辅助化疗，紫杉醇第1天135～175 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化钠溶液混匀静脉滴注，时间>3 h。预处理：紫杉醇静脉滴注前12 h予以0.75 mg地塞米松（生产厂家：三才石岐制药股份有限公司，批准文号：国药准字H44024276，规格：0.75 mg/片）口服。治疗前30～60 min予以20 mg盐酸苯海拉明注射液（生产厂家：天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020617，规格：1 mL︰20 mg）肌肉注射。同时加用顺铂进行新辅助治疗，给药方式如下：第2～4天取40 mg顺铂加入500 mL 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注。

1.2.2 研究组 实施注射用培美曲塞二钠[生产厂家：先声药业有限公司，批准文号：国药准字H20133216，规格：0.2 g（按C20H21N5O6计）]加顺铂术前新辅助化疗，培美曲塞第1天500 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化钠溶液混匀静脉滴注。预处理：用药前5 d开始予以5 mg的叶酸片（生产厂家：天津力生制药股份有限公司，批准文号：国药准字H12020215，规格：5 mg）口服，连续给药5 d。用药前1 d予以0.5 mg维生素B12注射液（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H41020633，规格：1 mL︰0.5 mg）肌肉注射。口服地塞米松片4 mg，2次/d，连续用药3 d。同时加用顺铂进行新辅助治疗，给药方式如下：第1天培美曲塞给药结束后30 min滴注顺铂75 mg/m2，时间>2 h。所有受试者均予以止吐、保肝等干预。所有患者均以21 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.2.3 标本采集 分别在治疗前1 d以及治疗2个疗程后，采集所有受试者清晨空腹静脉血4 mL，以8 cm为离心半径，进行10 min的3 000 r/min离心处理。获取血清保存在-80 ℃冰箱中备用。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组近期疗效，治疗前后血清CEA水平，毒副反应发生情况，治疗前后血清细胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）、糖类抗原199（CA199）水平。（1）近期疗效评价主要是参照实体瘤疗效判定标准进行[5]。完全缓解（CR）：病灶完全消失，且持续时间>30 d;部分缓解（PR）：病灶缩小50%以上，且持续时间>30 d;稳定（SD）：肿块缩小25%～50%;恶化（PD）：肿块缩小<25%或出现新病灶。总有效=CR+PR。（2）血清CEA、CYFRA21-1以及CA199水平检测方式均为酶联免疫吸附法，一应操作在试剂盒（均购自深圳晶美生物科技有限公司）说明书指导下完成。（3）毒副反应主要涵盖白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、皮疹以及便秘。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男22例，女18例;年龄32～79岁，平均（55.23±6.23）岁;病理分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期23例。对照组男24例，女16例;年龄33～78岁，平均（55.31±6.55）岁;病理分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期24例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 研究组近期总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=5.115，P=0.024），见表1。

2.3 两组治疗前后血清CEA水平比较 治疗前，两组血清CEA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组毒副反应情况比较 研究组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、皮疹以及便秘发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组治疗前后血清CYFRA21-1和CA199水平比较 治疗前，两组血清CYFRA21-1和CA199水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组血清CYFRA21-1和CA199水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

关于肺腺癌的具体病因及发病机制尚且存在一定的争议，目前普遍认为环境因素、肺部慢性疾病以及遗传因素等均和肺腺癌的发生、发展密切相关[6-8]。早期肺腺癌患者普遍存在高度浸润以及破坏性生长等特点，极易发生血行转移以及淋巴转移，然而，由于其生长较为缓慢且无典型症状，从而导致大部分患者就诊时已处于中晚期，继而表现出持续性胸痛、气促以及咯血等症状[9-11]。手术治疗是目前世界范围内所公认的治疗肺腺癌最有效手段，但晚期患者已然丧失了手术根治的最佳时机，预后较差。若能为该类患者提供手术治疗的时机，可能有助于延长生存周期。文献[12]研究显示，化疗对局部病灶以及远处为转移病灶均有一定的治疗作用，但仅能促使化疗敏感细胞死亡，而对化疗不敏感或耐药性细胞的作用不佳，从而导致上述肿瘤细胞残留，而外科手术切除则是处理上述残留肿瘤细胞的唯一手段。基于上述理论，术前新辅助化疗应运而生。顺铂属于铂类抗癌药物之一，主要作用机制是进入细胞核内和DNA发生反应，继而形成DNA内两点或两链的较差连接，继而抑制DNA复制以及转录，进一步达到抑制肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞增殖、扩散的目的。相关研究报道显示，顺铂联合其他抗肿瘤药物可大幅度提高治疗效果[13]。因此，寻求一种有效的药物联合方案显得尤为重要。

本研究发现，培美曲塞联合顺铂术前新辅助化疗可有效提高肺腺癌患者近期疗效。考虑原因可能是由于培美曲塞是近年来所开发的抗叶酸代谢化疗药物之一，常和顺铂联合应用于肿瘤患者的治疗中，其对叶酸代谢所需的胸苷酸合成酶具有一定的抑制作用，同时可在不同程度上抑制甘氨核苷酸甲酰基转移酶以及二氢叶酸还原酶，进一步促使DNA合成速度的降低，继而有利于抑制肿瘤的生长。此外，CEA作为酸性糖蛋白之一，主要存在于内胚层细胞分化的肿瘤细胞表面，可通过体液循环扩散至呼吸、消化以及泌尿系统脏器内，其在正常生理状态下低表达，而在机体发生恶性肿瘤时往往会出现异常高表达，是目前临床上用以评估肺腺癌疾病严重程度以及临床治疗效果的可靠生物学指标之一[14]。同时，CYFRA21-1以及CA199均是目前临床上用以反映肺腺癌细胞增殖以及活性的可靠指标。

本研究结果显示，治疗后，两组血清CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组血清CYFRA21-1和CA199水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。这充分证实了培美曲塞联合顺铂术前新辅助化疗应用于肺腺癌的有效性。这在既往相关研究中得以佐证：培美曲塞是一种多靶点抗代谢药物，主要是通过破坏细胞内叶酸依赖性的代谢过程继而达到抑制细胞复制以及肿瘤生长的目的[15-17]。另外，研究组白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、皮疹以及便秘发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示了培美曲塞加顺铂术前新辅助化疗应用于肺腺癌患者中的安全性较佳。原因可能是由于培美曲塞在进入细胞后可通过和叶酸多谷氨酸合成酶作用后转化成多谷氨酸，继而长时间存在于肿瘤细胞中，对胸苷酸合成酶、甘氨核苷酸甲酰基转移酶的活性产生抑制作用，但其在正常细胞中往往含量较少，因此作用时间较长，毒副作用较小，安全性较佳[18-20]。

综上所述，培美曲塞加顺铂术前新辅助化療应用于肺腺癌患者中的近期疗效显著，同时可在一定程度上下调CEA以及CYFRA21-1、CA199水平，降低毒副反应发生率。

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（收稿日期：2021-01-18） （本文编辑：姬思雨）