2015—2018 年宁波市23 价肺炎球菌多糖疫苗疑似预防接种异常反应监测分析

林立志，叶莉霞，马瑞，方挺，董红军，许国章

1.宁波大学医学院，浙江 宁波315211；2.宁波市疾病预防控制中心，浙江 宁波315010

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）可引起菌血症等侵袭性肺炎链球菌性疾病及鼻窦炎、中耳炎等非侵袭性疾病［1］，是引起全人群发病和死亡的主要致病菌之一，＜5 岁儿童和≥60 岁老年人普遍易感［2］。中国是肺炎链球菌相关性疾病的高负担国家，仅肺炎链球菌性肺炎每年约70 万人发病，3 万人死亡［3］。接种肺炎球菌疫苗是最有效的预防措施，目前，肺炎球菌疫苗在我国属第二类疫苗，13 价肺炎链球菌结合疫苗（13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine，PCV13）适用于6 周龄～15月龄的婴幼儿，23 价肺炎球菌多糖疫苗（23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）适用于≥2 岁的易感人群［4］。其中，PPV23 已在我国广泛使用几十年，充分验证了其有效性，但其在大规模人群范围内长期使用的安全性需进行持续监测。因此，本研究对2015 — 2018 年宁波市PPV23 的疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）的监测数据进行分析，以评估其安全性。

1 资料与方法

1.1 资料 2015 —2018 年宁波市（城区包括海曙、镇海、鄞州、江北、北仑和奉化，农村包括慈溪、余姚、宁海和象山）接种PPV23 后发生AEFI 的病例资料源于全国AEFI 监测管理信息系统；PPV23 接种数据通过宁波市免疫规划信息管理系统收集。

1.2 报告方式 社区预防接种门诊等责任报告单位和相应负责人员发现接种PPV23 的AEFI 后，及时向当地县（区）级疾病预防控制中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）报告，县（区）级CDC 将相关个案资料通过全国AEFI 信息管理系统进行网络直报，省、市等各级CDC 通过AEFI 信息管理系统对AEFI 个案进行核实和管理，并按下式计算AEFI 的报告发生率。

1.3 A EFI的分类 收集AEFI 个案的基本信息、疫苗接种情况、临床表现、流行病学史等相关信息，各级CDC 组织专家组作出诊断结论。按具体发生原因，AEFI 可分为不良反应（包括一般反应和异常反应）、接种事故、疫苗质量事故、偶合症和心因性反应［5］。

1.4 A EFI调查方法 县（区）级CDC 对除病因明确诊断为一般反应的AEFI 在接到报告后48 h 内进行调查；怀疑与预防接种相关严重残疾、群体性AEFI、对社会产生重大影响的AEFI 由省市级调查诊断专家组进行调查诊断。

1.5 统计学分析 按AEFI 报告日期统计数据，应用EXCEL 软件建立相应的数据库，通过SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析，采用描述性流行病学方法对AEFI 病例的基本信息、反应发生率、临床症状分布、接种反应出现的时间间隔等信息进行分析，数据间率的比较采用卡方检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 A EFI报告和监测指标达标情况 2015 — 2018年宁波市接种PPV23 共109 153 剂次，报告AEFI 共242 例，报告反应发生率为221.71 ／ 10 万剂。2018年48 h 及时报告率为98.77%，其他各年份为100%（监测方案要求≥90%）；各年份48 h 及时调查率（监测方案要求≥90%）、个案调查表3 d 内及时报告率（监测方案要求≥90%）、个案调查表完整率（监测方案要求达100%）、调查报告7 d 内上传率（监测方案要求达100%）、AEFI 分类率（监测方案要求≥90%）均为100%。见表1。

2.2 A EFI 的分类 242 例AEFI 中，一般反应为235 例（97.11%），反应发生率为215.29 ／ 10 万剂；异常反应3 例（1.24%），反应发生率为2.74 ／ 10 万剂；偶合症4 例（1.65%），反应发生率为3.66 ／ 10 万剂。未发生心因性反应、接种事故、疫苗质量事故、严重AEFI 和群体性AEFI 事件。不同年份AEFI 反应发生率差异有统计学意义（χ2= 10.837，P＜0.05），见表2。

表1 2015 — 2018 年宁波市PPV23 AEFI 监测指标完成情况Tab.1 Surveillance of indicators of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

2.3 A EFI流行特征分析 242 例AEFI 个案中，男性140 例，女性102 例，男女性别比为1.37 ∶1。个案报告年龄最小为2 岁，最大为80 岁，各年龄组中报告例数最多的是2 岁组，占60.74%（147 ／ 242），其次为3 岁组，占20.25%（49／242）。全年各月份均有AEFI 病例报告，其中报告最多的月份是4—6 月份，占32.64%（79／242），其次为10—12 月份，占27.27%（66／242）。城区报告169 例，占69.83%（169／242），农村报告73 例，占30.17%（73 ／ 242）。城区和农村AEFI 报告反应发生率分别为219.16 ／ 10 万剂（168／77 112）和227.83／10 万剂（73／32 041），两者差异无统计学意义（χ2=0.077，P＞0.05）。见表3。

2.4 与其他疫苗同时接种发生A EFI的情况 242例AEFI 中，单独接种PPV23 有175 例，占72.31%，与其他疫苗同时接种引起的AEFI 有67 例，占27.69%。其中，与流行性乙型脑炎（乙脑）减毒活疫苗同时接种的例数最多，占35.82%（24 ／ 67），其次为流感病毒裂解疫苗，占26.87%（18 ／ 67）；与乙脑灭活疫苗（Vero 细胞）同时接种的占14.92%（10 ／ 67）；与b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗、流感病毒亚单位疫苗、水痘减毒活疫苗、霍乱疫苗同时接种的分别各占2.99%（2 ／ 67）；与A + C + Y + W135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、A + C 群脑膜炎球菌多糖疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗（二倍体细胞）、甲型肝炎灭活疫苗同时接种的分别各占1.49%（1 ／ 67）；与乙脑灭活疫苗（Vero 细胞）和口服轮状病毒减毒活疫苗、与乙脑减毒活疫苗和霍乱疫苗、与乙脑灭活疫苗（Vero细胞）和霍乱疫苗同时接种的分别各占1.49%（1／67）。

2.5 临床表现 AEFI 的235 例一般反应中，发热占80.00%（188 ／ 235），反应发生率为172.24 ／ 10万剂；局部红肿占62.98%（148 ／ 235），反应发生率为135.59／10 万剂；局部硬结占26.38%（62／235），反应发生率为56.80 ／ 10 万剂。在3 例异常反应中，过敏性皮疹、荨麻疹、蜂窝织炎各1 例，分别占33.33%（1／3），反应发生率均为0.92／10 万剂。4 例偶合症的临床诊断分别为毒血症、细菌性感染、上呼吸道感染及肺炎，分别占25.00%（1 ／ 4），反应发生率均为0.92 ／ 10 万剂。各年份间发热和局部红肿症状的反应发生率差异有统计学意义（χ2分别为8.625和9.829，P＜0.05）；不同年份间局部硬结症状的反应发生率差异无统计学意义（χ2= 3.084，P＞0.05）。见表4。

表2 2015 — 2018 年宁波市各类PPV23 AEFI 反应的报告数及发生率Tab.2 Case numbers and incidence rates of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

表3 2015 — 2018 年宁波市PPV23 AEFI 的性别、年龄、地区及季节分布Tab.3 Distributions of gender，age，area and month of AEFI cases in Ningbo City from 2015 to 2018

表4 2015 — 2018 年PPV23 AEFI 临床表现及发生率Tab.4 Case numbers and incidence rates（per 100 000 doses）of various clinical manifestations of AEFI caused by PPV23 in Ningbo City from 2015 to 2018

2.6 A EFI发生时间 AEFI 一般反应病例中，接种当天、接种后1 d、接种后2 d 发生发热症状的比例分别为78.19%（147 ／ 188）、21.28%（40 ／ 188）、0.53%（1 ／ 188），发生局部红肿症状的比例分别为73.65%（109 ／ 148）、23.65%（35 ／ 148）、2.70%（4 ／ 148），出现局部硬结的比例分别为77.42%（48／62）、19.35%（12／62）、3.23%（2／62）。3 例异常反应病例中，1 例过敏性皮疹发生在接种后1 d，1 例荨麻疹和1 例蜂窝织炎均在接种当天发生。4 例偶合症病例均发生在接种当天，可见头晕、食欲不振、乏力等症状。

2.7 转归情况 235 例一般反应中，痊愈100 例（42.55%），好转84 例（35.74%），治疗中43 例（18.30%），预后不详8 例（3.41%）；3 例异常反应中，痊愈、好转、治疗中各1 例；4 例偶合症患者均痊愈。

3 讨 论

WTO 相关数据表明，肺炎链球菌每年可造成全球范围内约160 万人死亡［6］。在中国，＜5 岁以下儿童每年约3 万人死于肺炎链球菌引起的侵袭性肺炎链球菌性疾病［7］。因此，对高危易感人群接种肺炎链球菌疫苗具有重大公共卫生意义。PPV23 于1983 年在美国率先上市使用，并于1996 年开始在中国使用。PPV23 用于预防23 种血清型（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F 型）肺炎球菌引起的疾病，有效性已得到了多个国家和地区的验证［8-11］。近年来，家长和社会各界高度关注疫苗的安全性问题。因此，本研究对2015 — 2018 年宁波市PPV23 AEFI数据进行相应分析，有利于掌握目前宁波市PPV23的最新安全性数据，促进相关免疫策略的调整和完善。

2015 — 2018 年宁波市累计报告PPV23 接种后AEFI 共242 例，总反应发生率为221.71 ／ 10 万剂。该结果高于叶家楷等［12］和许涤沙等［13］关于全国范围内PPV23 AEFI 的调查结果，高于浙江省［14］、福建省［15］、南宁市［16］的类似报道，也高于宁波市既往2009 — 2016 年的研究结果［17］。本研究结果显示，2018 年的报告反应发生率明显高于2015 年（P＜0.05），表明近年来宁波市AEFI 监测系统敏感性在不断提高，其中，2016 年的报告反应发生率明显高于其他年份（P＜0.05），这可能与2016 年山东非法经营疫苗系列案件的发生有关，家长和社会各界对疫苗安全性的关注度增加，提高了儿童接种疫苗后AEFI 的报告率［18］。同时，各监测指标均达到国家指标要求，表明宁波市PPV23 AEFI 网络报告工作可规范、有序地开展，AEFI 监测系统具有较高敏感性。

本研究结果表明，报告AEFI 个案中男性多于女性，这可能与宁波市男性人口基数较大有关。2 ～3岁组儿童占报告总数的80.99%，一方面可能是5岁以下儿童易感，接种人数远多于其他年龄组，另一方面，家长会密切观察低龄儿童接种后发生的不适，并及时咨询或报告，而大龄儿童及成年人对一过性不良反应的关注度较低。报告时间主要集中在夏季和冬季，夏季气温较高，穿衣较少，接种部位变化更易被发现，同时接种部位暴露更易接触病原体，导致皮疹样反应增多［19］；冬季是肺炎等肺炎链球菌性疾病高发的季节，预防接种人数较多。城区AEFI 报告数高于农村地区，这可能与城区预防接种门诊数较多，PPV23 接种量较大有关，但两者报告反应率差异无统计学意义（P＞0.05）。98.35%的AEFI 发生在接种后1 d，与其他疫苗类似［5，20］，提示家长和接种人员应重点关注PPV23 接种后1 d 内AEFI 的发生情况，以便及时采取相应的措施。

本研究结果显示，单独接种PPV23 发生AEFI 的构成比高于与其他疫苗同时接种，提示在实际工作中将PPV23 与其他疫苗同时接种可能更有助于减少AEFI 的发生，但该结论尚需进一步调查研究。与流行性乙型脑炎（乙脑）减毒活疫苗同时接种报告的AEFI 数目最多，可能与两种疫苗自身的特性、成分及同时接种这两种疫苗的剂次较多有关。

本研究结果显示，2015—2018 年宁波市PPV23报告的AEFI 病例以一般反应为主，异常反应较少，无严重AEFI 和群体性AEFI 事件发生。临床表现以发热、局部红肿、局部硬结为主，可见头晕、食欲不振、乏力等症状。预后良好，与文献报道结果相似［21-23］。表明宁波市近年来PPV23 的安全性良好，适合继续大规模使用。今后将继续加强AEFI 相关监测工作，适时采用主动监测和被动监测相结合的方式，提高监测系统的敏感性，同时加强对预防接种人员的培训，提高对AEFI 的应对处置水平。