左乙拉西坦递增疗法对局灶性癫痫患儿脑神经递质及睡眠结构的影响

张小军，徐建芳

(广东省深圳市儿童医院 a.药剂科，b神经内科，广东 深圳 518038)

小儿癫痫是由多种原因所致的慢性系统疾病，发病率为3‰～8‰，可致患儿神经细胞损伤、认知功能障碍。抗癫痫用药治疗是目前控制癫痫的主要方法，但部位抗癫痫药伴有神经毒性作用[1]。左乙拉西坦为美国食品药品监督管理局批准使用的广谱抗癫痫用药，能选择性抑制海马癫痫额突发放电，阻断癫痫发作传播途径，且具有良好的吸收完全线和线性关系的药代动力学特征[2，3]。相关研究表明，癫痫发生与脑内神经递质代谢紊乱有关，表现为兴奋性神经递质增加与抑制性神经递质减少，同时伴有睡眠结构紊乱[4，5]。左乙拉西坦是否通过改善脑神经递质代谢、矫正睡眠结构等途径发挥治疗作用文献报道较少。本文以脑神经递质、睡眠结构为切入点，分析左乙拉西坦递增疗法治疗局灶性癫痫患儿的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年3月至2019年6月我院收治的局灶性癫痫患儿85例，均符合国际抗癫痫联盟2017年局灶性癫痫诊断标准[6]，排除遗传代谢性疾病、严重脏器疾病、头颅器质性病变者，以及体质过敏者、中途退出患儿。患儿家属均知情同意。85例中男51例，女34例，年龄5～14岁，病程4～12个月，发作频率3～24次，每次持续时间5 s至18 min。采用随机数字表法分为观察组43例和对照组42例，两组癫痫患儿基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法①对照组：给予丙戊酸钠(江苏恒瑞，国药准字H19991395，规格200 mg/s)递增疗法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第3周起，30 mg/(kg·d)，2次/天。②观察组：给予左乙拉西坦(利时UCB珠海制药，注册证号：H20160254，规格500 mg/s)递增疗法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第三周起30 mg/(kg·d)，2次/天。两组均连续治疗24周。

1.3 观察指标①临床疗效[7]：根据发作频率减少率分为完全控制(发作频率减少100%)、显效(发作频率减少75%～100%)、有效(发作频率减少50%～75%)、无效(发作频率减少<50%甚至增加)。总有效率=(完全控制+显效+有效)/总例数×100%。②认知功能：采用韦氏儿童智力测试量表[8]测评，包括语言智商(159分)、操作智商(159分)、总智商(171分)。③神经递质：采用脑电超慢涨落分析仪(ML2001型)检测，包括S1谱系γ-氨基丁酸(GABA)、S2谱系谷氨酸(Glu)、S4谱系5-羟色胺(5-HT)、S5谱系乙酰胆碱(Ach)等。④睡眠结构：采用多导睡眠监测仪测定睡眠周期，统计浅睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)、深睡眠期(Ⅲ+Ⅲ期)、快速眼动睡眠相(REM)所占百分比。

1.4 统计学方法使用SPSS 21.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，比较采用卡方或秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组完全控制22例，显效9例，有效7例，无效5例。对照组完全控制14例，显效10例，有效5例，无效13例。观察组有效率88.37%高于对照组69.05%，差异有统计学意义(χ2=4.754，P<0.05)。

2.2 两组认知功能评分比较治疗后，两组患儿语言、操作、总智商评分均高于同组治疗前(P<0.05)，且观察组评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组认知功能评分比较 (分)

2.3 两组神经递质指标比较治疗后，两组患儿GABA、5-HT高于同组治疗前，Glu、Ach低于同组治疗前(P<0.05)，且观察组患儿GABA、5-HT高于对照组，Glu、Ach低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组神经递质指标比较 (MHz)

2.4 两组睡眠结构比较治疗后，两组癫痫患儿(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于同组治疗前，(Ⅲ+Ⅳ)期占比高于同组治疗前，观察组REV占比高于同组治疗前(P<0.05)，观察组癫痫患儿(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于对照组，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组睡眠结构比较 (%)

3 讨论

单药抗癫痫仍是药物治疗癫痫患儿的基本方法，丙戊酸钠口服后1～4 h能达血药浓度峰值，递增用药后能增加脑组织药物浓度梯度，可通过阻断钠离子通道、抑制中枢神经系统GAB代谢酶活性等途径，降低脑神经元兴奋性，控制癫痫发作[9]。局灶性癫痫属于大脑皮质局部病灶诱导的局限于某部位的发作，丙戊酸钠是治疗全面性发作癫痫的首选药物。左乙拉西坦是治疗全面性发作、局灶性发作学龄期癫痫患儿的一线用药，也是一种吡咯烷类衍生物小分子抑制剂，生物利用度可达100%，血药浓度与剂量呈现良好的线性药动力学关系。能特异性作用于脑内突触囊泡蛋白2A靶点，抑制海马痫性异常放电[10]；也能通过阻滞或阻断Na+、Ca2+通道，降低痫性放电频率及放电持续时间[11]。左乙拉西坦可通过抑制血清胶质纤维酸性蛋白、增加神经元特异性烯醇酶等途径，改善癫痫患儿认知功能[12，13]。本文研究中，观察组癫痫患儿有效率88.37%、以及认知功能评分均高于对照组，与吕永刚[14]、张永法等[15]文献报道基本相似。

癫痫发病机制尚不十分清楚，脑内神经递质代谢紊乱是其关键因素[16]。动物实验证实，动物模型癫痫大鼠海巴细胞外液Glu明显升高，GABA异常降低[17]。李春等[18]研究报道，癫痫伴焦虑抑郁患者(30例)5-HT明显低下。杨小军[19]研究报道，抗癫痫药物治疗敏感组Ach低于不敏感组。这些均说明癫痫患者神经网络“兴奋-抑制”平衡系统被打破，也证实兴奋性神经递质增加与抑制性神经递质的减少是癫痫发病的病理基础。左乙拉西坦能特异性作用于GABA靶点，通过抑制GABA代谢酶提高其海马内GABA含量，也能通过解除负性变构剂对GABA的抑制，增加大脑GABA受体敏感性[20]。左乙拉西坦能选择性结合突触囊泡蛋白(SV2 A)，抑制癫痫环路异常爆发，改善神经传导功能[21]。吴建坤等[22]研究报道，左乙拉西坦能呈剂量信赖性地下调偏头痛大鼠高颈髓Glu的表达。本文研究中，观察组FEL患儿脑GABA、5-HT高于对照组，Glu、Ach低于对照组，说明左乙拉西坦能够调节癫痫患儿脑神经元“兴奋-抑制”平衡，进而发挥治疗作用。

癫痫患儿多伴有睡眠结构紊乱，发病率占25%～30%[23]。主要表现为浅睡眠、深睡眠、REM比例不协调。叶红涛等[24]研究认为，丙戊酸钠尽管能够缩短Ⅱ期睡眠时间，延长(Ⅲ+Ⅳ)期睡眠时间，但对REM并无实际的改善作用。而REM是最能反映癫痫睡眠障碍患儿认知功能的睡眠指标。左乙拉西坦可通过Na+、Ca2+、Y-氨基丁酯受体、谷氨酸盐受体等不同通道，在矫正FEL患儿睡眠结构紊乱的同时，可增加REM时间[25]。本文研究中，观察组癫痫患儿(Ⅰ+Ⅱ)期低于对照组，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM高于对照组，这也是观察组局灶性癫痫患儿认知功能评分高于对照组的主要原因。

综上，左乙拉西坦应用于局灶性癫痫患儿治疗中，能够控制癫痫发作频率，提高认知功能，可能与恢复脑神经网络“兴奋-抑制”平衡系统、矫正睡眠结构紊乱等因素有关。本文尚缺乏左乙拉西坦对脑神经递质、睡眠结构影响可能机制的分析，也缺乏认知功能与脑神经递质、睡眠结构的相关性分析，需要后续扩大样本作进一步的研究。