羟氯喹联合治疗对IgA肾病残余蛋白尿的影响

刘密迦，李贵森

(1.西南医科大学附属医院肾内科，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科，四川 成都 610072)

IgA肾病(IgAN)是进展为慢性肾脏疾病风险最高的肾小球疾病[1]。蛋白尿是肾衰竭的最强预测风险因子[2]。研究发现，时间平均尿蛋白<0.3 g/24 h的患者发生肾脏复合终点事件的风险低，预后好[3]。经优化支持、激素及免疫抑制剂治疗后，一部分患者蛋白尿仍持续≥0.3 g/24 h[4]，羟氯喹(HCQ)在IgAN中有显著的抗尿蛋白作用[5]。本文将着重探究经优化的支持治疗、激素及免疫抑制剂治疗至少6月后，HCQ联合治疗对IgA肾病患者残余蛋白尿的影响。现分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年9月至2020年8月四川省人民医院肾活检证实为IgAN患者305例。纳入标准：①肾穿活检证实为原发性IgAN；②已使用RASI联合激素和/或免疫抑制剂方案至少6月；③仍残余有≥0.3 g/24 h尿蛋白；④HCQ联合序贯治疗6个月的患者；⑤已签署知情同意书。排除标准：①缺失肾活检基线及入组时临床资料；②继发性IgAN；③入组前已达蛋白尿缓解；④缺失入组后第6个月的24小时尿蛋白定量。28例IgAN患者作为HCQ联合RASI、激素和/或免疫抑制剂治疗组(HCQ联合治疗组)，男12例，女16例，年龄(34.6 ± 10.7)岁。四川省人民医院2006年1月至2014年1月活检证实为原发性IgAN患者551例。纳入标准：①经RASI、激素或免疫抑制剂治疗已达6个月；②仍残留有≥0.3 g/24 h蛋白尿；③继续RASI、激素或免疫抑制剂治疗已有6个月的患者；④已签署知情同意书。排除标准：①缺失肾活检基线及入组时临床资料；②继发性IgAN；③入组时蛋白尿小于0.3 g/24 h；④缺失随访第6个月的24小时尿蛋白定量。46例IgAN患者作为对照组(传统治疗组)，男15例，女31例，年龄(33.1± 10.6)岁。本研究由四川省人民医院机构评审委员会批准(No.2019-274)，并在研究前已获得患者的知情同意。

1.2 方法收集两组患者的基线资料，包括性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、平均动脉压、尿素、尿酸、24小时尿蛋白定量、血清肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)及入组前治疗方案，病理资料采用牛津病理分型。比较随访期间，两组患者的残余尿蛋白、肾功能相关的指标及两组残余尿蛋白有效下降率的累积频率。

1.3 评价标准[6]完全缓解定义为24小时尿蛋白定量<0.3 g/24 h。本研究首次定义：残余蛋白尿为经RASI、激素或免疫抑制剂治疗至少6月后，蛋白尿定量≥0.3 g/24 h。终点事件定义为随访期间残余蛋白尿下降≥50%。残余蛋白尿有效下降率定义为随访期间残余尿蛋白较入组时下降≥50%。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料正态分布数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；非正态分布数据以中位数(25%，75%)表示，组间比较采用秩和检验，组内比较用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床资料与牛津病理分型比较两组间肾活检时的BMI、平均动脉压、尿蛋白定量、肌酐、eGFR、治疗方案等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组牛津病理分型见表2。HCQ 联合治疗组的M1为11例(39.3%)，而传统治疗组的M1为42例(91.3%)，差异有统计学意义(P<0.001)。两组的E1分别为6例(21.4%)和28例(60.9%)，两组差异有统计学意义(P=0.002)。其余两组间的节段肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化与细胞/纤维新月体评分相当(P>0.05)。

表1 HCQ联合治疗组与传统治疗组的肾活检基线及入组临床数据比较

表2 两组牛津分型病理数据比较 [n(%)]

2.2 两组残余蛋白尿相关指标比较入组时和随访第6月时，两组间的残余蛋白尿水平相当(P>0.05)。与入组时相比，HCQ联合治疗组随访第6月时残余蛋白尿水平显著下降(P<0.001)。而传统治疗组随访第6月时残余蛋白尿水平与入组时相当(P>0.05)。第6月时，HCQ联合治疗组的残余蛋白尿下降水平及下降率较传统治疗组更显著(P<0.05)。见表3，表4。

表3 两组残余蛋白尿下降水平与下降率比较

表4 两组残余蛋白尿水平比较 (g/24 h)

2.3 两组血肌酐水平比较入组时和随访第6月时，两组间的血肌酐水平相当(P>0.05)。各组第6月时血肌酐与入组时相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组随访期间血肌酐水平比较

2.4 两组结局指标比较第6个月时两组残余尿蛋白有效下降的累积频率比较，HCQ联合治疗组50.0%，传统治疗组43.5%，差异无统计学意义(P=0.608)。

2.5 安全性与不良事件入组前对所有门诊使用HCQ的患者均进行了眼底检查，检查结果均未见异常。随访期间，观察到有1例患者发生轻微眼胀不适，经眼底检查后未见明确的视网膜病变，因此继续了HCQ治疗。同时有21.4%的患者在使用HCQ治疗过程中，出现血肌酐的轻度升高，但增长未超过入组时的30%。在其余入组患者中未观察到有心慌、腹痛、恶心、头晕、过敏等不良反应及严重不良反应事件发生。

3 讨论

本研究发现，在优化的支持治疗、激素及免疫抑制剂治疗的基础上联用HCQ治疗，第6个月的残余蛋白尿下降率明显高于对照组，随访期间的残余蛋白尿下降趋势较对照组更为显著。在随访期间，两组均未观察到严重不良反应事件。研究结果提示，在优化的支持治疗、激素及免疫抑制剂治疗的基础上，联用HCQ治疗能有效降低IgA肾病患者的残余蛋白尿。

持续性蛋白尿是慢性肾脏病进展的独立危险因素[7]。研究表明，蛋白尿水平越低，慢性肾脏病患者进入终末期肾病的风险也越低，而持续高蛋白尿患者往往表现出更快的肾功能下降[2，8]。前期研究发现，经优化的支持、激素、免疫抑制剂治疗后，仍有一部分IgAN患者的蛋白尿持续高于0.3 g/24 h[4]。基于此，本研究提出一个新的概念——残余蛋白尿，定义为经优化的支持、激素、免疫抑制剂治疗至少6个月后，24小时尿蛋白定量仍≥0.3 g/24 h。

HCQ作为一种抗疟药物，广泛应用于类风湿关节炎、干燥综合症、系统性红斑狼疮等风湿免疫疾病[9，10]。其中，狼疮肾炎是最常见的继发性免疫性肾脏疾病[11，12]。2019年EULAR指南建议，HCQ作为基础药物在狼疮肾炎中全程使用[13]。研究发现，HCQ能够有效降低狼疮肾炎患者的肾损害的发生，提高肾脏存活率，降低终末期肾病、心血管死亡及全因死亡的风险[14，15]。但HCQ在IgAN等自身免疫背景的肾小球肾炎中是否均有类似的肾脏保护作用，目前仍需要进一步的探究。近年来小样本的回顾性研究及随机对照试验发现，HCQ对IgA肾病有抗尿蛋白的作用，相比于激素，安全性更佳，目前受到肾科临床医师的广泛关注[5，9，16，17]。

本研究是一项回顾性病例对照研究，样本量小，随访时间短。一方面，是由于当下新冠肺炎在世界范围的流行，IgAN的门诊患者往往每2～3个月就诊一次，蛋白尿定量资料获取较为困难。另一方面，可能是我们采用了较为严格的纳入要求，每个入组患者要求必须同时有肾活检时、入组时和入组第6个月的尿蛋白定量资料。另外，本研究观察到，有21.4%使用HCQ的患者会出现血肌酐的轻度升高，但肌酐的增长均未超过入组时的30%，这可能与HCQ会干扰肾小管对肌酐的排泌有关。因此，目前仍需要进行多中心、大样本的随机对照试验进一步验证HCQ对IgAN患者抗残余蛋白尿的作用及其安全性，为临床治疗IgAN提供更多的证据与帮助。