维持性血液透析合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺激素水平与骨密度的关系

占志朋，谢席胜，张 凌

（1.遂宁市中心医院肾内科，四川 遂宁 629000；2.南充市中心医院肾内科，四川 南充 637000；3.中日友好医院肾病科，北京 100029）

维持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）患者合并难治性继发性甲状旁腺功能亢进 （refractory secondary hyperparathyroidism,rSHPT），导致患者生活质量下降，死亡率增高[1-2]。骨转换、骨矿化和骨量异常是SHPT 最主要的骨骼病理改变，进一步使患者骨折风险增加[3]。骨活检是评估骨病变的“金标准”，但由于有创且操作难度大，限制了其临床应用。骨密度（bone mineral density，BMD）是评估骨量的常用方法，指南推荐采用双能X 射线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry,DXA）评估患者BMD[4]。研究显示BMD下降与SHPT 患者骨折风险增加有关，2017 年改善全球肾脏病预后组织 （Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南肯定了BMD 检测的临床价值[4-5]。一般认为，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高刺激骨吸收引起骨量下降，但有研究显示外源性给予PTH 可升高BMD[6]。因此，PTH 与BMD 的关系不够明确，特别是在MHD 合并rSHPT 患者中，PTH 与BMD 的关系仍需进一步研究。

对象与方法

一、研究对象

本研究为横断面研究，收集2015 年7 月至2017 年12 月间中日友好医院就诊并行甲状旁腺切除术（parathyroidectomy,PTX）的159 例MHD 伴SHPT 患者的资料进行分析。平均年龄（49.4±10.8）（25.5～74.9）岁，中位透析龄为89.3（61.8，119.8）个月。其中男性77 例（48.4%）。纳入标准：①年龄＞18 岁；②透析龄＞3 个月；③对药物治疗抵抗，透析前严重高血钙或高血磷者，且全段PTH（intact PTH，iPTH）＞800 ng/L；④超声显示至少1 个甲状旁腺腺体增大，最大直径＞1 cm。排除标准：①非血液透析或腹膜透析者；①肾移植后甲状旁腺功能亢进者；③曾经接受西那卡塞药物治疗＞3 个月者；所有研究对象签署知情同意书，并通过中日友好医院医学伦理委员会审查。

二、研究方法

1.临床资料：记录患者一般资料，收集PTX 前3 个月内最近一次实验室指标，包括血钙、磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白 （albumin，Alb）（采用AU5800仪检测，购自美国贝克曼库尔特有限公司），血iPTH 采用DxC800 化学发光法检测 （购自美国贝克曼库尔特有限公司）。

2.BMD：采用DXA 检测腰椎后前位L1～L4、股骨颈、全髋的BMD，BMD 以骨矿面密度绝对值表示，单位为g/cm2。

三、统计学方法

结 果

一、一般情况

159 例患者血iPTH 中位数为1 727.8 ng/L，采用DXA测得的腰椎L1～L4、股骨颈、全髋BMD 平均值分别为（1.1±0.2）、（0.8±0.1）、（0.8±0.2） g/cm2（见表1）。

二、血iPTH 水平与不同部位BMD 的关系

随着iPTH 的升高，BMD 逐渐降低，iPTH 水平每升高100 ng/L，腰椎BMD 减少0.008 g/cm2，股骨 颈BMD 减少0.004 g/cm2，全髋BMD 减少0.006 g/cm2。将iPTH 值按四分位数分为4 个区间组，与Q1 组比较，Q4 组平均腰椎BMD减少0.149 g/cm2，平均股骨颈BMD 减少0.063 g/cm2，平均全髋BMD 减少0.118 g/cm2，差异有统计学意义。其他组与Q1组不同部位BMD 比较，差异无统计学意义（见表2）。

表1 研究人群的一般特征、实验室参数及不同部位的BMD[/n(%)/M(Q1,Q3)]

表1 研究人群的一般特征、实验室参数及不同部位的BMD[/n(%)/M(Q1,Q3)]

三、血iPTH 水平与不同部位BMD 的阈值效应分析

当血iPTH 水平达到一定的阈值后，BMD 才明显下降，通过分段线性回归发现iPTH 对腰椎、股骨颈、全髋BMD 影响的阈值分别为2 334.4、1 825.0、1 897.3 ng/L（见表3）。

四、血iPTH 水平与不同部位BMD 的关系多因素分析

多因素分析发现，当调整性别、年龄、透析龄、体质量指数（body mass index，BMI）、25 羟维生 素D、钙、磷后，随着iPTH 水平升高100 ng/L，腰椎BMD 减少0.008 g/cm2（P=0.007），股骨颈BMD 减少0.005 g/cm2（P=0.021），全髋BMD减少0.007 g/cm2（P=0.001）。将iPTH 水平进行亚组分析发现，当iPTH＞1 800 ng/L，BMD 明显减少，iPTH 每升高100 ng/L，腰椎BMD 减少0.013 g/cm2（P=0.008），股骨颈BMD 下降0.010 g/cm2（P=0.003），全 髋BMD 下 降0.013 g/cm2（P＜0.001）。当iPTH＜1 800 ng/L 时，iPTH 水平对BMD 的影响不明显（见表4）。

表2 血iPTH 水平与不同部位BMD 的关系

表3 血iPTH 水平与不同部位BMD 的阈值效应

讨 论

rSHPT 患者常伴有低BMD，导致骨折风险增加[7]。本研究发现，在MHD 合并rSHPT 患者中，iPTH 水平与腰椎、股骨颈、全髋的BMD 存在曲线关系，其拐点分别为2 334.4、1 825.0、1 897.3 ng/L，当iPTH 水平高于拐点，随着iPTH 水平的升高，腰椎、股骨颈、全髋BMD 逐渐下降。当iPTH 水平＞1 800 ng/L，iPTH 每升高100 ng/L，腰椎、股骨颈、全髋BMD 分别下 降0.013、0.010、0.013 g/cm2；当iPTH 水 平＜1 800 ng/L 时，iPTH 水平对BMD 的影响不明显。

PTH 是调节钙、磷稳态的激素之一，作用于肾小管促进钙的重吸收，作用于骨促进骨吸收，另外还会刺激骨化二醇转化为骨化三醇，促进肠道钙的吸收[8]。当血钙降低，PTH 作用于骨首先动员骨钙释放入血，随后通过激活骨吸收刺激钙的释放[9]。目前普遍认为PTH 受体表达于成骨细胞而非破骨细胞[10]，由于PTH 升高的严重程度及持续时间不同，PTH会对骨骼产生不同的净效应。Malluche 等[11]发现，通过调整年龄、性别、BMI、种族后，iPTH 与透析患者定量CT 测得的脊柱皮质BMD，DXA 测得的全髋关节和脊柱BMD 有关。一项横断面研究显示，对于血液透析患者，高龄、低体重、低血清Alb 水平以及高ALP 和iPTH 水平与骨量低有关[12]。血清PTH 浓度长期处于高水平可导致骨吸收，而间歇性给予重组人PTH 对骨形成的刺激超过骨吸收[13]。另外，PTX 能提高SHPT 患者的BMD[14]，也说明PTH 在SHPT 患者骨量丢失中的重要作用。

表4 血iPTH 水平与不同部位BMD 的多元线性回归

本研究也发现，当控制年龄和性别后，iPTH 升高与rSHPT 患者BMD 下降有关。然而，一些研究发现血PTH 浓度与维持性血液透析患者的BMD 无关。郑淑蓓等[15]通过DXA测量125 例MHD 患者的股骨颈及腰椎BMD，发现对数转换后的PTH 与BMD 无关。该研究3 组患者中位PTH 水平都＜800 ng/L，可能PTH 对骨作用与PTH 浓度有关。本研究进一步分析发现，PTH 要达到一定水平才会对BMD 产生明显的影响，当血液PTH 浓度较低时，PTH 对骨吸收和骨形成的影响可能抵消。

PTH 对不同部位的BMD 影响可能不一致。一项关于假性甲状旁腺功能减退症1B 型（pseudohypoparathyroidism 1B，PHP1B）患者的研究发现，血清PTH 水平与腰椎BMD 呈反比，然而，该研究未发现iPTH 与股骨颈BMD 的关系[16]。另一项观察性研究也发现PTH 与股骨颈和全髋BMD 呈负相关，与腰椎BMD 无相关[17]。PTH 对骨量的影响主要是皮质骨，对松质骨的影响较小[18]，而DXA 并不能区分皮质骨和松质骨。本研究发现，iPTH 对MHD 合并rSHPT 患者腰椎BMD产生影响的阈值可能更大，而股骨颈和全髋的iPTH 水平接近，这也提示PTH 对不同部位BMD 的影响可能不同。

该研究初步分析了血iPTH 与MHD 伴rSHPT 患者BMD 之间的关系，但由于是单中心横断面研究，无法证实iPTH 水平与BMD 的因果关系，需要进一步设计多中心前瞻性研究。此外，该研究存在样本量较小、未纳入患者用药情况进行分析以及检测上限值等不足，需要继续深入研究，了解iPTH 与MHD 合并rSHPT 患者BMD 之间的关系。