胎球蛋白A 对腹膜透析患者冠状动脉钙化发生起始的影响因素分析

晏焕青，谢琼虹，尚 达，戴淑琪，朱彤莹,

（1.上海市宝山区仁和医院（复旦大学附属华山医院北院宝山分院）肾脏科，上海 200431；2.复旦大学附属华山医院肾内科，上海 200040）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的主要死亡原因。终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者由于心血管事件造成的死亡占总死亡原因的50%以上[1]。而血管钙化与心血管事件的发生密切相关，是强有力的心血管死亡率和总死亡率的预测因子，在患者预后判断中有重要的临床意义[2]。

维持性腹膜透析（腹透）是临床广泛应用于治疗ESRD的有效手段，而该类患者普遍存在不同程度的肾性骨代谢异常综合征，主要临床表现为高钙血症、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症以及血管钙化等。Wang[3]研究显示，随着腹透时间的延长，80%以上腹透患者出现心血管钙化。我们前期的研究结果[4]表明，冠状动脉（冠脉）钙化是腹透患者心血管事件、心血管死亡的独立危险因素。从没有冠脉钙化到冠脉钙化开始发生，是反映疾病进程的重要一步。尽管高血磷与冠脉钙化发展密切相关，但临床上并非所有存在冠脉钙化的透析患者都存在高血磷；另一方面，约17%的透析患者不存在血管钙化，而且在随访中仍未发现钙化[5]，说明腹透患者体内可能存在钙化抑制物参与血管异常钙化的起始，并继续在其后的血管钙化进展中发挥主要作用。胎球蛋白A（fetuin-A，FA）是一种重要的系统钙化抑制物，其水平的升高具有抑制钙化的作用[6-7]。本研究旨在探讨外周血清FA 对维持性腹透患者冠脉钙化发生起始的影响因素。

对象与方法

一、研究对象

来自我院和复旦大学附属华山医院腹透中心的腹透患者74 例，其中男性41 例（55.4%），平均年龄为（50.0±13.1）岁。所有患者规律腹透12 个月后冠脉钙化积分测定为0 分。对这些患者进行为期48 个月的随访。排除恶性肿瘤、1 个月内发生过感染、急性心脑血管事件或随访期内转血液透析、肾移植及失访的患者。本研究程序符合伦理学要求，并经本院伦理委员会批准。所有患者均签署书面知情同意书。

二、研究方法

1.基线数据的测定：基线信息包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病史，降磷药物（醋酸钙/碳酸镧/司维拉姆）、骨化三醇和调脂药物的使用史。根据测量标准协议测量身高和体重，并计算体质量指数（body mass index，BMI）。患者在安静环境下休息10 min 后测量血压3 次，取平均值，均为透析间期血压，ESRD 的原因根据活检或既往病史行临床诊断。

所有患者空腹8 h 后，清晨清醒状态下取样，检测指标包括血红蛋白、血清铁、运铁蛋白、铁蛋白、运铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）、碱性磷酸酶 （alkaline phosphatase，AKP）、钙、磷、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、白蛋白、前白蛋白、超敏C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、糖化血红蛋白、胰岛素、脂质水平[低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]、尿素清除指数（Kt/V）、肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）、透析液校正肌酐值/血肌酐（D/P），使用标准的临床实验室方法测量或计算。胰岛素抵抗稳态模型评估 （homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=空腹血清胰岛素 （μ/L）×空腹血清葡萄糖（mmol/L）/22.5。以上指标每3～6 个月检测1 次。酶联免疫法（试剂盒购自上海冠泰生物科技有限公司） 测定血清FA 浓度，每半年检测1 次。无钙化组分析的实验室指标为整个随访过程中获得的平均值。钙化组分析的实验室指标为任何可测定的冠脉钙化前1 年内获得的平均值。

2.冠脉钙化积分的测定：所有患者基础心率控制在80 次/min 以下，应用多层螺旋CT，参照Agatston 等[8]的冠脉钙化定量方法，将CT 值130 Hu 作为判断是否是钙化的阈值，同时要求所测得的区域面积＞0.5 mm2，130～199 Hu 钙化定为CT 值1 分；200～299 Hu 定为CT 值2 分；300～399 Hu 定为CT 值3 分；400 Hu 以上定为CT 值4 分，将各个钙化灶的CT分值与其面积相乘，得到各个钙化灶的积分，将所有积分累加即获得整个冠脉钙化的积分。冠脉CT 每半年检测1 次。

3.分组：74 例腹透患者接受低钙 （钙1.25 mmol/L，2 L）或高钙（钙1.75 mmol/L，2 L）腹透液（购自美国百特国际有限公司），透析方式包括持续不卧床腹透（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD） 及日间不卧床腹透（daytime ambulatory peritoneal dialysis，DAPD）。根据随访过程中冠脉钙化积分的变化分为无钙化组（随访过程中冠脉积分始终为0 分）和钙化组（随访过程中冠脉积分＞0 分）。

三、统计学方法

结 果

一、受试者基础临床资料及生化指标

在随访的48 个月中，74 例腹透患者冠脉钙化积分始终为0 分者（无钙化组）47 例（63.5%），发生冠脉钙化者（钙化组）为27 例（36.5%）。与无钙化组相比，钙化组患者更多有吸烟史（P＜0.05），收缩压（P＜0.05）、平均动脉压（P＜0.05）、BMI（P＜0.01）、超敏CRP（P＜0.05）、糖化血红蛋白（P＜0.05）、血清胰岛素（P＜0.05）和HOMA-IR（P＜0.05）水平更高和HDL-C（P＜0.01）、FA 浓度（P＜0.01）、LDL-C（P＜0.05）水平更低（见表1）。

表1 2 组患者的临床资料[/n（%）/M（Q1，Q3）]

表1 2 组患者的临床资料[/n（%）/M（Q1，Q3）]

1 mmHg=0.133 kPa

二、血清FA 水平与血管钙化及其他因素的关系

钙化组的FA 水平较无钙化组明显降低（P＜0.01）。Kaplan-Meier 生存曲线提示FA 水平较低的患者冠脉钙化的发生率显著高于FA 水平较高的患者（见图1）。Pearson 相关分析显示腹透患者FA 与钙化积分呈负相关 （r=-0.267，P=0.01），FA 越低，钙化积分越高，出现钙化的可能性越大。

图1 Kaplan-Meier 生存曲线

三、腹透患者冠脉钙化启动发生的危险因素

74 例患者中23 例血磷控制不佳，未达到参考范围0.80～1.78 mmol/L，其中13 例在观察期间始终未出现冠脉钙化。钙化组冠脉钙化发生在第1 个12 个月 （即腹透第2 年）的10 例（13.5%），第2 个12 个月的9 例（12.2%），第3 个12 个月的3 例（4.1%），第4 个12 个月的1 例（1.4%）。冠脉钙化积 分＜10 分 的7 例 （9.5%），＞10 分 且＜100 分 的18 例（24.3%），＞100 分的2 例（2.7%）。

对无钙化组和钙化组间存在明显差异的变量进行单因素Logistic 回归分析，结果显示，吸烟史、校正钙、iPTH、糖化血红蛋白、血清胰岛素、HOMA-IR、LDL-C、HDL-C、超敏CRP、BMI、平均动脉压、血清FA 水平均与冠脉钙化发生相关（均P＜0.05）（见表2）。

表2 单因素Logistic 回归分析腹透患者冠脉钙化启动的危险因素

对单因素Logistic 回归分析中P＜0.05 的变量进行多因素Logistic 回归分析，低血清FA 水平、吸烟史、高校正钙、低LDL-C、高BMI 是冠脉钙化启动发生的危险因素 （P＜0.05）（见表3）。

表3 多因素Logistic 回归分析腹透患者冠脉钙化发生的危险因素

讨 论

血管钙化是一个受多因素调控的、与骨组织发生类似的主动可调节过程，是由于促进钙化的因素如高磷血症、炎症状态及骨形成蛋白-2 等钙化促进因子与FA、骨保护素等抑制钙化的因素失衡导致。FA 则是由肝细胞合成和分泌的一种血清酸性多功能糖蛋白，进入血循环发挥多种生物学作用，其中一个重要作用是抑制血管钙化，尤其是对异位钙化有较强的抑制作用[9]。

在本研究中，FA 水平较低的患者冠脉钙化的发生率显著高于FA 水平较高者，这和既往的研究[10]一致。且FA 水平越低，钙化积分越高，出现钙化的可能性越大。这和血液透析患者的研究结果[11-12]也一致。多因素Logistic 回归分析显示低FA 水平是腹透患者冠脉钙化启动发生的危险因素，提示FA 是腹透患者血管钙化的重要抑制因子，低FA 水平可能在腹透患者血管钙化的发生、发展中起重要作用。

既往研究显示，高磷、高钙、高iPTH 都是血管钙化的危险因素，iPTH 可使软骨基质表达、细胞内钙含量增加，从而促进血管钙化形成[13]。而本研究结果显示，血清磷、钙磷乘积、iPTH 与冠脉钙化无关，仅高钙是冠脉钙化的危险因素。在本研究入选的74 例患者中，23 例未达到血磷0.80～1.78 mmol/L 的参考范围，其中13 例在观察期间始终未出现冠脉钙化。提示高磷可能并非是冠脉钙化发生起始的危险因素。

一些传统冠脉钙化的危险因素如高龄、透析时间长[14]并未在本研究中证实，这可能是因为本研究患者年龄偏轻的缘故，且钙化组和无钙化组平均年龄无统计学差异。本研究选取钙化积分为0 分的患者，部分患者观察更长的时间（＞60 个月）钙化积分仍为0 分，无法得出透析时间越长越容易出现钙化的结论。而吸烟和肥胖（高BMI）都有研究证实，吸烟者较非吸烟者冠脉血管损害阳性率和冠脉钙化积分明显升高[15]，而肥胖与动脉钙化及动脉粥样硬化显著相关，被认为是新的冠心病危险标志[16]；但在腹透人群中，吸烟和高BMI成为冠脉钙化的危险因素较少被报道。这可能提示，在青、中年腹透患者中，不良的生活方式可能也成为冠脉钙化启动发生的危险因素。

综上所述，FA 与腹透患者冠脉钙化启动发生起始可能相关，需要更深入地研究FA 在腹透患者冠脉钙化发生中的具体机制，以及是否能对FA 进行有效调控，以改善腹透患者的预后。