维生素D 缺乏与桥本甲状腺炎及相关因素的研究

付佳闻，李晓华，张宏利，徐艳红，朱 祎

（上海中医药大学附属第七人民医院内分泌科，上海 200137）

桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是临床上一类常见的甲状腺自身免疫性疾病，目前临床上治疗以改善甲状腺功能、降低甲状腺血清抗体滴度为主。近年来有多项研究表明维生素D 与自身免疫性疾病发病存在联系[1-2]，其中有学者研究发现维生素D 缺乏与HT 的发病与甲状腺抗体存在相关性[3-4]，但是目前在不同人群中的研究结果仍有争议。本研究通过评估HT 及相关因素与25-羟维生素D 的相关性，探讨维生素D 的缺乏与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能的关系，分析如下。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2017 年1 月至2019 年12 月在我院内分泌科住院的患者，符合HT 诊断标准的患者334 例纳入HT 组，同时纳入同期300 例非HT 的患者作为对照组。HT 的诊断标准参照中国甲状腺疾病诊治指南[5]推荐：①弥漫性甲状腺肿大，质地韧，特别是伴峡部椎体叶肿大者；②甲状腺过氧化物酶自身抗体 （thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb） 和（或） 甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）阳性者；③甲状腺细针抽吸细胞学（fine needle aspiration cytology，FNAC）检查示甲状腺弥漫性淋巴细胞及浆细胞浸润、纤维化。同时满足以上1、2 条或满足第3 条时即可诊断。排除条件：①游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）异常或合并有甲状腺恶性肿瘤、亚急性甲状腺炎等其他甲状腺疾病或自身免疫性疾病者；②目前服用左甲状腺素或其他影响甲状腺功能的药物；③发热、妊娠及哺乳期妇女；④合并有严重心、肝、肾功能障碍者或其他全身性疾病者。

二、观察指标

收集包括患者姓名、性别、年龄、诊断等一般资料，及肝功能[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）]、肾功能（肌酐、尿素氮）、血脂（三酰甘油、总胆固醇）、血糖（空腹葡萄糖、糖化血红蛋白） 和血清钙、磷、FT3、FT4、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）、TGAb、TPOAb、甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、25-羟维生素D等实验室检测指标。甲状腺功能参考范围分别为：FT31.34～2.73 nmol/L，FT47.90～14.40 pmol/L，TSH 0.56～5.91 mU/L，TPOAb 0～9.0 kU/L，TGAb 0～4.0 kU/L。25-羟维生素D 的参考范围参照2017 版原发性骨质疏松症诊疗指南[6]推荐：以血25-羟维生素D＜20 μg/L 作为维生素D 缺乏，20 μg/L≤25-羟维生素D＜30 μg/L 作为维生素D 不足，25-羟维生素D≥30 μg/L 作为维生素D 正常的标准。

三、统计学方法

应用IBM SPSS 21.0 软件进行分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t 检验。非正态分布者以中位数及四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以构成比表示，多组间的比较采用χ2检验。使用逐步回归方程分析25-羟维生素D 的影响相关因素。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、一般情况

HT 组患者与对照组患者的性别、年龄、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血钙、磷、PTH 水平方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)（见表1）。

表1 2 组患者一般情况比较[/M(P25,P75)]

表1 2 组患者一般情况比较[/M(P25,P75)]

二、2 组患者的甲状腺功能和维生素D 水平比较

HT 组患者与对照 组患者 的FT3、FT4、25-羟 维生素D 水平和维生素D 缺乏率方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)，TGAb、TPOAb、TSH 水平和亚临床甲状腺功能减退（甲减）发生率HT 组高于对照组(均P＜0.05)（见表2）。

表2 2 组患者的甲状腺功能和维生素D水平比较[/n(%)/M(P25,P75)]

表2 2 组患者的甲状腺功能和维生素D水平比较[/n(%)/M(P25,P75)]

1)：与对照组相比，P＜0.05

三、不同性别HT 患者的甲状腺功能和维生素D 水平比较

HT 患者中男性129 例，女性205 例，在FT3、FT4、TGAb、TPOAb 水平方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)，TSH 水平、亚临床甲减发生率、维生素D 缺乏率女性高于男性，而25-羟维生素D 水平男性高于女性（均P＜0.05）（见表3）。

表3 男性与女性HT 患者的甲状腺功能和维生素D 水平比较[/n(%)/M(P25,P75)]

表3 男性与女性HT 患者的甲状腺功能和维生素D 水平比较[/n(%)/M(P25,P75)]

1)：与男性组相比，P＜0.05

四、不同维生素D 水平的HT 患者TSH 水平比较

与维生素D 正常的HT 患者相比，维生素D 不足组和维生素D 缺乏组的患者TSH 水平更高，且更易出现亚临床甲减（均P＜0.05）；而维生素不足HT 患者与维生素D 正常HT 患者的TSH 水平和亚临床甲减发生率也存在统计学差异P＜0.05（见表4）。

表4 不同维生素D 水平组HT 患者的TSH 水平比较[n(%)/M(P25,P75)]

五、25-羟维生素D 相关因素分析

在HT 组及对照组中将25-羟维生素D 作为应变量，性别、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb 作为自变量进行线性逐步回归分析，结果提示FT3是25-羟维生素D 的保护因素[优势比 （odds ratio，OR）=0.958，P=0.002]，血清TSH（OR=1.080，P=0.002）和性别（女性）（OR=1.167，P=0.001）均为25-羟维生素D 的危险因素（见表5）。

讨 论

维生素D 是一种脂溶性维生素，主要由食物中获取或者皮肤内的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后转化为维生素D3，在以往的研究中发现维生素D与促进钙、磷的吸收和代谢以及佝偻病的发病和治疗均存在密切关系。近年来也有研究发现维生素D及其受体可以增强先天性免疫应答并抑制适应性免疫系统[7]，且能够抑制辅助性T 细胞1（helper T cell 1，Th1 细胞）分泌的细胞因子如白介素-2（interlukine 2，IL-2）、γ-干扰素（interferon γ，IFN-γ），上调Th2 细胞和调节性T 细胞活性，从而调控Th1/Th2免疫偏移，减少自身免疫反应[8]。HT 的主要特点表现为以血清抗甲状腺自身抗体非特异性升高和甲状腺组织弥漫性淋巴细胞浸润，发病机制可能与免疫监视系统异常引发自身免疫损伤有关[9]，而HT 患者的Th1/Th2 水平处于明显升高的状态[10]。由于两者机制相近，近年来有研究认为HT 的发病与维生素D 缺乏之间存在相关性，但在本研究中发现维生素D 缺乏普遍存在于人群中，无论是HT 组患者还是对照组患者的维生素D 缺乏率均超过60%，而HT 患者的血清25-羟维生素D 水平及维生素D 缺乏率与对照组并无显著差异，提示维生素D 缺乏与HT 发病之间无直接联系。

在临床上发现HT 在女性群体中的发病率更高，为了探讨维生素D 与不同性别HT 患者的关系，本研究将HT 患者按照性别分组比较发现，在甲状腺抗体水平并无显著差异的情况下，女性HT 患者的血清25-羟维生素D 水平低于男性HT 患者，同时维生素D 缺乏率也明显升高，提示性别可能是引起维生素D 缺乏的重要因素。造成该结果的原因可能是多方面的，在国内一项针对青年女性维生素D 水平的调查中发现，户外活动较少、防晒霜的使用、饮食等因素都是女性更易出现维生素D 缺乏或不足的主要原因[11]。而在一项针对围绝经期妇女的研究中发现,围绝经期妇女在56 岁之前维生素D 水平可随年龄增加而降低，尤其在月经紊乱的妇女中维生素D 的平均值最低[12]，该机制可能与下丘脑-垂体-卵巢轴功能变化使雌激素孕激素紊乱外，生长激素、甲状旁腺激素等也受一定影响，导致维生素D3的调节受到较严重的影响有关。因此，在诸多因素影响下，女性群体更易出现维生素D 缺乏。

表5 25-羟维生素D 相关因素的逐步回归分析

HT 患者机体中容易产生针对甲状腺自身抗原的CD4+T 细胞，CD4+T 细胞可以活化自身反应性B细胞至甲状腺产生自身抗体，而活化的CD4+T 细胞又可活化CD8 细胞和毒性T 细胞从而杀伤甲状腺细胞[13]，因此在疾病后期易出现甲减或亚临床甲减。在本研究中发现HT 患者亚临床甲减的发生率高达12.6 %，显著高于对照组的患者，其中女性HT患者的亚临床甲减的发生率为15.1%，高于男性的8.5%，提示女性HT 患者更易出现亚临床甲减。而在一项针对上海地区健康体检者数据的大样本量研究中同样发现在健康女性群体中的甲减和亚临床甲减发病率约为4.56%，显著高于男性的1.86%[14]。为了证明维生素D 缺乏是否为女性群体更易出现甲减和亚临床甲减的一个重要原因，本研究将不同维生素D 水平的HT 患者分组比较后发现，维生素D 不足和维生素D 缺乏患者的TSH 水平和亚临床甲减的发生率均显著高于维生素D 正常组的患者，且随维生素D 水平的降低，TSH 水平和亚临床甲减率均呈现增高趋势，提示HT 患者维生素D 缺乏或不足可能会升高TSH 水平并增加甲减或亚临床甲减的风险。逐步回归分析后发现，FT3是维生素D的保护因素，TSH 和女性分别是危险因素，证实了性别因素与甲状腺功能水平均与维生素D 水平相关。

TSH 是一类由促甲状腺激素释放激素（thyroliberin，thyrotropin releasing hormone，TRH） 刺激腺垂体后分泌的具有促进甲状腺细胞增生及合成释放甲状腺素作用的激素。研究表明，维生素D 的几种代谢 物25,26(OH)2D3、1,25(OH)2D3、1,24,25(OH)3D3在大鼠体内可通过调节TRH 分泌影响体内TSH 水平[15]。而在一些国内外的相关临床研究中发现，在HT 的治疗中加入维生素D 制剂可有效降低HT 患者的TSH 与甲状腺抗体水平[16-17]，但是相关的文献数量较少且研究中的样本量较小，因此还需后续研究进一步评估维生素D 对HT 患者预后的改善作用。

通过本研究发现维生素D 缺乏普遍存在于人群中，尤其应当重视女性群体维生素D 的补充。维生素D 的缺乏并不会增加HT 的发病，但是会增加患者发生甲减和亚临床甲减的风险，而适当的维生素D 补充可能改善HT 患者疗效和预后，希望本研究能够为疾病防治提供新思路与新方法。