不同病原菌致血流感染相关急性肾损伤的危险因素分析

王雪洁 ，陈孜瑾，杜 雯，顾飞飞，俞海瑾，张 文，陈晓农

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.肾脏内科；b.微生物科，上海 200025）

血流感染是住院患者常见的严重并发症，与住院期间死亡率密切相关。血流感染可进展为脓毒症，主要是由感染所致的全身炎症反应，出现多脏器功能异常，其中急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是血流感染患者常见并发症。卫生经济学数据显示，AKI 患者平均住院天数和住院费用都显著增加，且住院期间死亡率显著升高[1]。我国多中心住院患者筛查数据显示，根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Outcomes，KDIGO)诊断标准，我国AKI 发生率为0.99%，AKI 住院病死率为12.4%[2]。我国另一项多中心研究显示，住院成年患者AKI 发生率为11.3%[3]。在重症监护病房（intensive care unit，ICU）中，AKI 发生率更高，国际一项多中心研究显示19.2%的ICU 患者发生AKI[4]。因此探讨AKI 原因对减少AKI 的发生有重要价值。

感染是AKI 发生的重要原因之一，一项由23 个国家54 所医院参与的研究显示，47.5%的AKI 病因是血流感染[5]。流行病学调查显示血流感染最常见的病原体为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌[6]，但对于不同病原菌感染与AKI 的发生研究甚少。有创性操作也与住院期间感染和AKI 的发生相关，AKI 发生率腹部手术后约3%～35%[7]，心脏手术后约8.9%～39%[8]。

本研究拟探讨不同病原菌所致血流感染患者AKI 的发生率、危险因素和预后的关系。

对象和方法

一、研究对象

选取2018 年1 月1 日至12 月31 日我院血培养阳性患者1 649 例，选取最常见的4 种病原体肺炎克雷伯菌(118 例)、大肠埃希菌(106 例)、凝固酶阴性葡萄球菌(81 例)和金黄色葡萄球菌(43 例)共计348 例患者纳入本研究，其中男性231 例(66.4%)，平均年龄（61.5±13.3）岁。排除入院时估算肾小球滤过率 （estimate glomerular filtration rate,eGFR）＜30 mL/(min·1.73m2) 的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)4 期患者。

二、收集资料

收集患者基本资料，包括年龄、性别、合并症(糖尿病、高血压)、入院时生化指标(包括血清尿素氮、血清肌酐、血清尿酸、血红蛋白、白蛋白)、入院期间的肾功能(血清尿素氮、肌酐和尿酸)，出院前血清肌酐和住院期间是否死亡。收集患者血培养阳性前有创操作的时间和类型。使用KDIGO-流行病合作工作组（Epidemiology Collaboration，EPI）公式计算eGFR 水平。

三、AKI 的定义、分级和肾功能恢复的定义

1.AKI 定义：根据KDIGO AKI 诊断标准，将AKI 定义为48 h 内肌酐升高≥26.5 μmol/L 或1 周内肌酐水平增加超过基线水平的1.5 倍。根据患者是否发生AKI，将患者分为2 组。

2.AKI 的分级[9]：1 级为肌酐升至基线水平的1.5～1.9 倍或血肌酐上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL)；2 级为肌酐升至基线水平的2.0～2.9 倍；3 级为肌酐升至基线水平的3.0 倍以上，或开始连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）。

3.肾功能恢复：出院前肌酐恢复到基线水平。

四、统计学方法

使用SPSS 23.0 进行数据分析。正态或近似服从正态分布的定量资料，使用的形式描述，使用独立样本t 检验进行分析；对于定性资料，使用频数(%)的形式描述，使用χ2分析法进行分析；以是否发生肾损伤为应变量，其他影响因素为自变量，先进行单因素Logistic 检验，对单因素检验中P＜0.2的自变量，纳入后续的多因素Logistic 回归分析，在多因素模型里，对多分类变量选取适当的参照层，直接输入法纳入变量，建立多因素Logistic 回归模型，以优势比（odds ratio，OR）值作为风险评估参数。P＜0.05 为差异具有统计学意义。本次检验均为双侧检验。

结 果

一、一般资料

348 例患者中144 例(41.4%)合并高血压，90 例(25.9%)合并糖尿病，不同病原菌患者临床资料和基线生化指标见表1。

二、AKI 发生情况

348 例患者中共70 例（20.1%）发生AKI，其中AKI 1 级32 例(45.7%)，2 级25 例(35.7%)，3 级13 例(18.6%)。7 例(10.0%)患者AKI 发生后开始CRRT，15 例(21.4%)患者发生AKI 后请肾内科会诊。分别有23.3%(10/43)感染金黄色葡萄球菌、22.2%(18/81)感染凝固酶阴性葡萄球菌、22.0%(26/118)感染肺炎克雷伯菌、15.1%(16/106)感染大肠埃希菌患者发生AKI，4 种病原体间差异无统计学意义(χ2=2.42，P=0.490)。

三、AKI 和非AKI 患者临床资料比较

AKI 组患者有创操作比例为70.0%，显著高于非AKI 组患者的34.5%(P=0.001)，基础肌酐也明显高(P=0.008)，年龄也大（P=0.048），而eGFR 2 组间差异无统计学意义。病史、病原菌种等临床指标和生化指标间差异均无统计学意义（均P＞0.05）(见表2)。

四、血流感染AKI 的独立危险因素分析

以是否发生AKI 为应变量，纳入临床资料、生化指标和病原菌的类型，单因素Logistic 回归显示，基线肌酐、尿酸和接受有创操作是AKI 发生的危险因素。多因素Logistic 回归分析显示，有创操作是影响血流感染是否发生AKI 的独立危险因素[OR=3.25,95%置信区 间 （confidence interval，CI）：1.80～5.89，P＜0.01](见表3)。

五、不同病原菌感染相关AKI 的预后

在合并AKI 患者中，10 例金黄色葡萄球菌感染患者中死亡3 例(30%)，18 例凝固酶阴性葡萄球菌感染患者中死亡2 例(11%)，26 例肺炎克雷伯菌感染患者中死亡7 例(27%)，16 例大肠埃希菌感染患者中死亡5 例(31%)。在70 例AKI 患者中12 例(17%)患者接受了CRRT。不同病原菌感染的AKI 患者中，各组病原菌感染中患者死亡(χ2=2.40，P=0.49)和肾功能恢复(χ2=6.40，P=0.09) 差异无统计学意义。

表1 不同病原菌患者临床资料[/n(%)]

表1 不同病原菌患者临床资料[/n(%)]

eGFR：估算的肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate）

表2 AKI 与非AKI 患者资料比较[/n(%)]

表2 AKI 与非AKI 患者资料比较[/n(%)]

表3 血培养阳性并发AKI 影响因素分析

讨 论

全世界每年约有1 900 万发生脓毒症的患者，其中1/3 的患者会发生AKI，实际上无论是脓毒症还是发生AKI 的例数都被低估[10]。本研究结果显示，血流感染AKI 发生率约为20%。国内有学者报道，在ICU 脓毒症患者中，AKI 发生率为40%～50%[11]，明显高于本研究结果，这可能是由于本研究入组的患者仅1/3 来源于ICU，其他患者来源于不同临床科室，因此病种及病情更加多样，合并多器官功能衰竭的比例较低。脓毒症临床死亡率为20%～50%，当合并有AKI 时，死亡率可高达70%[12]，且部分AKI 3 级的患者需要借助CRRT 来维持血流动力学的稳定、纠正内环境紊乱，清除代谢废物及炎症因子。血流感染可进一步进展为脓毒症，因此找出血流感染患者发生AKI 的危险因素，并进行预防非常有必要。

目前关于血流感染AKI 的流行病学数据较少，缺乏对不同病原菌导致AKI 的临床研究。感染合并AKI 的发病机制并未完全阐明，通常认为是多因素造成的，主要包括肾脏血流动力学改变、缺血再灌注损伤、直接炎症损伤、凝血和血管内皮细胞功能紊乱、细胞凋亡等[13]。在AKI 的发病机制中炎症损伤起重要作用，炎症介质的释放可激活白细胞上的黏附分子和内皮细胞上配体，导致白细胞与内皮细胞粘连造成内皮细胞损伤，进而影响到肾组织[14]。此外AKI 的发生与免疫系统异常也有密切关联，补体系统是机体免疫系统的重要组成部分，有研究表明补体-炎症级联反应是AKI 的重要发病机制之一[15]。血流感染的病原菌分布情况较广泛，主要分为革兰阳性菌、革兰阴性菌以及真菌，本研究对常见的4 种不同病原菌导致AKI 发生率进行了比较，差异无统计学意义。

本研究还发现血培养结果阳性前是否进行有创操作是AKI 发生的独立危险因素，接受有创操作患者发生AKI 的风险是未进行有创操作患者的3.25 倍。既往研究发现心血管手术后AKI 的发生率较高[14]，其发生率高可能与心力衰竭的低心排出量、体外循环、全身炎症反应，或机械破坏红细胞产生游离血红蛋白颗粒导致肾小管堵塞、坏死、缺血再灌注损伤等有关。另有研究显示血流感染是心脏术后发生AKI 的独立危险因素[16-18]，血流感染会进一步激活全身炎症反应，增加AKI 发生的风险。腹部手术也与AKI 发生相关，可能与腹部手术患者围手术期发生腹内压增高，术前准备不足导致患者处于循环容量不足以及围手术期肾毒性药物使用等有关[19-21]。

CRRT 是血流感染相关AKI 的积极治疗手段。研究报道早期应用吸附型滤器行CRRT 快速改善脓毒症休克AKI 器官功能[22]，并且对于重症AKI 患者尽早结束CRRT 可显著减少不良肾脏事件的发生[23]。此外，本研究中发生AKI 后肾内科会诊率较低，仅为21.4%。及早请肾内科医师协助治疗及定期肾内科随访有助于降低严重AKI 患者的全因死亡率[23]。本研究发现AKI 组患者较非AKI 组患者基础肾功能差，这可能与部分患者存在CKD 有关，大量研究证实CKD 是AKI 发生的独立危险因素，并且与AKI 后肾功能是否恢复相关[24-25]。

本研究是单中心、小样本回顾性分析，因此存在选择偏倚。本研究中血流感染相关AKI 的发生率为20%，使用改良KDIGO 的AKI 定义，且缺少基线肾功能和尿量评估，仅能捕捉到入院后的AKI，不能有效发现入院时即发生肾损伤的患者，因此本研究低估了AKI 的发生率。

综上，血流感染患者AKI 发生率较高且死亡率高，不同病原菌感染后AKI 的发生、预后和肾功能的恢复无明显差异。本研究结果提示血流感染合并存在有创操作的患者AKI 的发生率更高，因此外科医师应更加注意患者围手术期的管理，包括避免使用肾毒性药物、合理的循环容量、密切监测肾功能等方面，提高AKI 的认识，及早发现AKI 并进行合理治疗，降低AKI 患者住院期间的死亡率。