马来酸桂哌齐特联合亚低温治疗重型颅脑损伤的疗效观察

韦英光，磨 诚，卢 荣

颅脑损伤是临床常见的一种外伤，仅次于四肢骨伤，多因交通事故、坠落、跌倒、击打所致，重度损伤常继发颅内血肿、脑水肿、脑疝等，病死率和致残率极高［1］。 重型颅脑损伤病情严重，尤其在救治不及时，多数患者可能很难再清醒，或很大概率成为植物人，因此临床治愈率比较低。 颅脑损伤治疗分保守治疗和手术治疗，保守治疗有亚低温治疗、脱水治疗、营养支持疗法、颅内压监护、脑血管痉挛处理及并发症治疗；对于符合手术指证（如闭合性颅脑损伤伴颅内血肿、开放性颅脑损伤）的患者可采取手术治疗，降低致残率和死亡率，恢复神经系统重要功能， 常见的手术方式有开颅血肿清除术、大骨瓣减压术等［2］。亚低温疗法是一种物理疗法，通过将患者体温降低至预期目标，以达到辅助治疗的目的，临床常用的温度为32℃～34℃。 有研究发现亚低温可以调节脑血流，降低脑氧代谢率，改善脑部细胞能量代谢，减少神经元凋亡和坏死，可以促进细胞间信号传导恢复［3-4］。马来酸桂哌齐特是一种哌嗪类钙通道阻滞剂，临床可用于脑外伤后遗症、脑梗死、脑出血等脑血管疾病的治疗，既往也有单独用于急性中重型颅脑损伤治疗的报道［5-6］。 本研究观察马来酸桂哌齐特联合亚低温治疗或手术后应用该疗法治疗重型颅脑损伤的临床疗效。

1 对象与方法

1.1对象 选取南宁市第九人民医院2017 年1 月～2020年1 月收治的重型颅脑损伤患者96 例， 按治疗方式不同分为3 组，保守治疗组26 例，手术组32 例，联合组38 例，3 组颅脑损伤患者一般资料无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。 纳入标准：符合《急性神经外科学》（第2 版）中颅脑损伤的诊断标准［7］；有外伤史，经CT 扫描确诊；所有患者均符合手术指征，治疗方案根据家属意愿选择；格拉斯哥昏迷评分3 ～8 分，昏迷超过6 h 或伤后24 h 内意识恶化并昏迷超过6 h［8］；对本研究中的药物不过敏，且无严重心、肝、肾等疾病；家属知情并签署知情同意书。 排除标准：对本项研究的药物过敏；孕妇、哺乳期女性；合并脏器损伤或功能衰竭；伴有心、肺、肝、肾等明显器质性病变；伴有脑肿瘤、脑脓肿、脑积水等其他神经系统疾病。

表1 96 例重型颅脑损伤患者一般资料比较［例（%）］

1.2方法 所有患者均采取常规脱水治疗、降颅内压、营养神经、止血、营养支持、高压氧治疗（加压时间25 min，治疗压0.2 MPa，稳压时间1 h，分3 次吸氧，间隔5 min，减压时间25min，1 次/d，连用10 d 后必要时继续治疗，需间隔1 周）。3 组均为期治疗1 个月。

联合组采用手术治疗联合术后亚低温治疗和马来酸桂哌齐特注射液 （北京四环制药有限公司， 国药准字H20061204，10 ml：320 mg）治疗，手术方式为开颅血肿清除术和去骨瓣减压术，手术操作：全麻、气管插管，取仰卧位或根据需求采取合适体位，手术切口按血肿部位选择（如大型额颞部皮骨瓣或双侧额颞部冠状皮骨瓣）， 头皮切口皮肤消毒后切开，分离帽状腱膜下疏松组织层，向皮瓣基底部翻转，沿切口内侧切开或剥离骨膜，使用线锯导引条和线锯锯开颅骨，将骨膜分离器插入骨瓣下后向上翻起骨瓣，用吸引器吸出血肿，并对出血部位进行止血，逐步缝合骨膜、帽状腱膜和皮肤。 亚低温治疗采用水循环式降温毯（Medithams，Gyamar型）降温，温度设定为32℃～34℃，同时应用冬眠肌松合剂（异丙嗪和氯丙嗪各100 mg、 卡肌宁400 mg、 生理盐水500 ml）静脉持续滴注，必要时气管切开和呼吸机辅助呼吸并严密监测呼吸、体温、血压、心率、血氧饱和度、颅内压等；马来酸桂哌齐特的用法用量：每日1 次，每次320mg/10ml，溶于500 ml5%葡萄糖注射液中静脉滴注，滴速100 ml/h。 手术组在常规治疗的基础上采用手术治疗，手术方法同联合组。 保守治疗组在常规治疗的基础上采用亚低温治疗和马来酸桂哌齐特注射液治疗，治疗方法及药物用法用量同联合组。

1.3观察指标 （1）治疗结束后采用格拉斯哥结果分级评估临床疗效［8］。Ⅴ级：正常生活，恢复良好；Ⅳ级：中残，能自理生活，但智力和神经功能部分损害；Ⅲ级：重残，生活不能自理，神志清楚；Ⅱ级：长期昏迷，呈植物生存状态，去皮质或去脑强直状态；Ⅰ级：死亡。（2）脑损害特异性标志物指标。于治疗前后检测β 淀粉样蛋白指标， 留取治疗前及治疗后第2、5、7、9 d 的脑脊液2 ml，放置于4℃冰箱中保存，采用双抗体夹心ELISA 法检测脑脊液中的β 淀粉样蛋白含量，操作流程按试剂盒说明严格操作。（3）脑血流指标。于治疗前后采用VMS激光多普勒脑血流仪检测平均脑血流量（Qmean）、平均脑血流速度（Vmean）、脑血管脉搏波的波速（Wv）、动态阻力（DR）指标。（4）并发症。记录出现并发症类型（肌颤、感染、切口疝、硬膜下积液、脑脊液漏、癫痫、冻伤、脑出血）及发生率。

1.4统计学处理 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。 β淀粉样蛋白及脑血流指标水平采用（±s）来表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用q 检验。并发症的发生率用百分率（%）来表示，组间比较进行χ2检验，临床疗效用百分率（%）来表示，组间比较用秩和检验。 检验水准α= 0.05，均为双侧检验水准，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较 3 组间比较， 联合组患者治疗后临床疗效明显优于手术组和保守治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3 组颅脑损伤患者临床疗效比较［例（%）］

2.2 3组β 淀粉样蛋白指标比较 3 组颅脑损伤患者治疗前差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后β 淀粉样蛋白指标明显低于治疗前（P＜0.05），联合组同期β 淀粉样蛋白指标明显低于手术组和保守治疗组， 差异有统计学意义 （P＜0.05），见表2。

2.3 3组脑血流指标比较 3 组颅脑损伤患者治疗前差异无统计学意义 （P＞0.05）， 治疗后3 组颅脑损伤患者Qmean、Vmean 指标明显高于治疗前，Wv、DR 指标明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组Qmean、Vmean 指标明显高于手术组和保守治疗组，Wv、DR 指标明显低于手术组和保守治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 3组并发症发生率比较 3 组颅脑损伤患者并发症的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 3 组颅脑损伤患者β 淀粉样蛋白指标比较（pg/ml，±s）

表2 3 组颅脑损伤患者β 淀粉样蛋白指标比较（pg/ml，±s）

注：与同组治疗前比较aP ＜0.05，治疗后与联合组比较，bP ＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后2 d 治疗后5 d 治疗后7 d 治疗后9 d联合组 38 330.11 ± 55.53 270.03 ± 51.65a 252.22 ± 45.54a 220.12 ± 43.72a 168.51 ± 39.32a手术组 32 330.62 ± 55.92 302.54 ± 52.35ab 279.05 ± 46.98ab 240.13 ± 43.03ab 188.26 ± 41.22ab保守治疗组 26 332.21 ± 56.01 301.96 ± 52.34ab 282.96 ± 46.32ab 249.59 ± 42.61ab 195.34 ± 40.25ab F 值 0.011 4.404 4.439 3.962 3.953 P 值 0.989 0.015 0.014 0.022 0.023

表3 3 组颅脑损伤患者脑血流指标比较（±s）

表3 3 组颅脑损伤患者脑血流指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较aP ＜0.05，治疗后与联合组比较，bP ＜0.05

组别 例数 Qmean（ml/s） Vmean（cm/s） Wv（m/s） DR（kPa·s）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 38 6.11 ± 0.53 11.24 ± 1.33a 12.22 ± 1.72 19.84 ± 1.87a 18.12 ± 1.32 11.34 ± 1.01a 446.82 ± 45.02 273.01 ± 30.11a手术组 32 6.16 ± 0.59 9.12 ± 1.05ab 12.32 ± 1.67 16.03 ± 1.76ab 18.60 ± 1.39 13.52 ± 1.42ab 446.93 ± 45.06 288.32 ± 32.24ab保守治疗组 26 6.21 ± 0.51 8.34 ± 1.03ab 12.36 ± 1.65 15.34 ± 1.77ab 18.59 ± 1.48 14.51 ± 1.34ab 445.34 ± 44.89 292.68 ± 32.25ab F 值 0.262 54.833 0.060 60.687 1.348 53.120 0.011 3.606 P 值 0.770 ＜0.001 0.942 ＜0.001 0.265 ＜0.001 0.989 0.031

表4 3 组颅脑损伤患者并发症发生率比较［例（%）］

3 讨论

颅脑损伤属于创伤性损伤，是常见的多发病，尤其是随着交通运输和建筑行业的发展，交通事故和建筑坠落事故频发，导致其发生率不断升高，在机体创伤中仅次于四肢骨创伤。 随着医疗水平的提高，颅脑损伤患者整体生存率也得以提高，但由于病情的严重性和救治不及时，依然存在较高的死亡率，而存活的患者除轻度损伤且痊愈的患者外可遗留不同程度的残疾，尤其在中重度患者中致残率更高，常见的有认知功能障碍、运动功能障碍、感觉障碍、语言障碍等后遗症［9］。颅脑损伤严重威胁着患者的生命安全，如遗留后遗症则会严重影响患者日后的正常生活， 给家庭带来极大的负担，因此患者的救治需坚持“早期”、“及时”的原则，尽可能地降低患者脑部损伤程度，降低后遗症的发生率。

重型颅脑损伤早期治疗非常重要，病情控制时间段多在创伤后1 周内，主要为防治脑部区域性和全脑性缺血，降低颅内压和改善脑血流。手术治疗是治疗重型颅脑损伤这类患者的有效方式，可以直观地查看患者颅脑损伤的部位及受损程度，能充分清除血肿和坏死组织，对受损组织进行修补，从而有效地控制出血和颅内压，达到治疗的目的。 亚低温治疗在颅脑创伤后可以使体表冷却，降低脑代谢和损伤后的炎症反应，减少脑血流的需要量，降低颅内高压，起到改善治疗的效果［10］。 马来酸桂哌齐特则是作为颅脑创伤后的一种神经保护性药物， 通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌的细胞内，使血管平滑肌松弛，从而缓解血管痉挛和降低血管阻力，扩张脑血管，增加脑血流量［11］。

既往研究中尚未发现马来酸桂哌齐特联合亚低温治疗重型颅脑损伤的案例，只有一些文献单独研究治疗重型颅脑损伤的报道［12-14］。本研究发现治疗后联合组的临床疗效明显优于手术组和保守治疗组，这与陶宁［12］单纯研究亚低温治疗重型颅脑损伤研究的结果有一定的相似性，但本研究在手术后应用马来酸桂哌齐特联合亚低温治疗可以使疗效更显著，可以进一步提高颅脑损伤患者的治疗效果，比保守治疗和单纯手术治疗更具优势。联合组β 淀粉样蛋白指标水平明显低于手术组和保守治疗组，这与邱晓毅［13］研究的血清中β 淀粉样蛋白与颅脑损伤的结果相似，但本研究是通过检查患者脑脊液中的β 淀粉样蛋白指标水平，可以更好地反映患者脑损伤程度及治疗后恢复情况，研究结果表明手术后应用联合疗法可以明显降低脑损害的程度，促进患者恢复。 治疗后联合组Qmean、Vmean 指标明显高于手术组和保守治疗组，Wv、DR 指标明显低于手术组和保守治疗组， 这与相关研究对改善脑血流指标的结果相似［14-15］。手术后应用联合疗法可以显著提高脑血流量和流速，降低脑血管波速和阻力，明显优于保守治疗和单纯手术治疗。 3 组间的并发症发生率无明显差异，可能与研究的病例数较少有关。

综上所述，重型颅脑损伤患者在手术后应用马来酸桂哌齐特联合亚低温治疗可以显著提升临床疗效，降低颅脑损伤程度，改善脑血流，促进患者早日康复。