他汀类药物对华法林抗凝强度的影响研究

孙 雪，郭彩会，宋浩静，董占军

华法林是传统香豆素类口服抗凝药，临床应用广泛，常用于房颤、深静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病的预防与治疗， 华法林含两种消旋异构体R和S 型异构体，S-华法林的抗凝活性约为R-华法林的3 ～5 倍［1］。 华法林在体内主要通过肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，其中S-华法林主要经细胞色素P2C9（CYP2C9）代谢，少量经细胞色素P3A4（CYP3A4）及 细 胞 色 素P2C19（CYP2C19）代谢，R-华法林则可被CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代谢［2］。患者在临床使用华法林时，常与他汀类药物合用，他汀类药物可能通过影响华法林的代谢而干扰其抗凝作用，甚至导致严重不良反应，而部分他汀类药物是否可显著影响华法林的抗凝作用，近年来虽有相关研究，但目前尚无一致的结论。 因此，本研究通过收集华法林合用他汀类药物患者的临床数据， 评价他汀类药物与华法林的代谢性药物-药物相互作用对其抗凝强度的影响，为临床合理用药提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 材料 使用由四川美康PASS 临床药学管理系统，以“华法林”为关键词提取2019 年1 月～8月期间某三级甲等综合性医院中所有华法林的门诊处方，同时提取华法林与他汀类药物合用的患者数据。

1.2 方法 筛选出华法林与他汀类药物合并用药的门诊处方，收集处方中患者性别、年龄、联合用药、合并疾病等信息，患者联合用药前INR 及联合用药7 d 后INR， 评价他汀类药物对华法林抗凝强度的影响。 患者数据纳入标准：（1）达华法林稳定抗凝状态；（2）无其他影响华法林抗凝强度的合并用药。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0 软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，对联合使用他汀类药物前后INR 差值进行正态性检验，统计学分析符合正态分布，采用配对样本t检验，以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 收集的处方情况 本研究共筛选出华法林合并用药的处方593 张， 合用他汀类药物处方共218张，其中不符合纳入标准的处方共29 张，包括未达华法林稳定抗凝状态16 例， 联合使用其他影响华法林抗凝作用的药物13 例（胺碘酮5 例，阿司匹林3 例，奥美拉唑2 例、卡马西平1 例、塞来昔布1 例、丹参1 例）。 符合数据纳入标准的合用他汀类药物处方有189 张，占联合用药总处方的31.9%。

2.2 患者基本情况 联合使用他汀类药物的189例患者中，男性116 例，女性73 例，平均年龄（65.0± 14.4）岁，患者均无严重肝肾疾病，华法林用药指征主要为房颤 （34.4%）、 心脏瓣膜置换术后（21.7%）、肺栓塞（14.3%），伴随疾病主要为高血压、冠心病、糖尿病，入选患者均无升高INR 的疾病史（如肿瘤、甲亢等），2 例患者伴随可能致INR 降低的疾病（轻度水肿1 例，甲低1 例）。 患者均接受过抗凝门诊宣教，饮食结构均衡。

表1 使用华法林患者的性别和年龄分布

2.3 联合用药情况 华法林门诊处方中，联合用药主要为β 受体阻滞剂、他汀类药物、利尿剂/钙离子拮抗剂，具体见表2。

表2 门诊处方中与华法林合用频次排行前10 名的药物

2.4 合用他汀类药物对患者INR 的影响 依据处方情况，联合使用他汀类药物量最多为阿托伐他汀钙片（33.3%），其次为辛伐他汀片/滴丸（26.5%），氟伐他汀钠缓释片（22.2%），联合使用量最少为瑞舒伐他汀钙片 （18.0%）。 联合使用他汀类药物前后INR 增加幅度超过0.5 及超过1 的患者比例见表3。将每组他汀类药物使用前后的INR 差值进行正态分布检验， 辛伐他汀组的INR 差值符合正态分布，采用配对样本T 检验， 其余3 组采用非参数wilcoxon 检验，统计分析结果见表3。

表3 处方基本情况及联用他汀类药物前后INR 变化（±s）

表3 处方基本情况及联用他汀类药物前后INR 变化（±s）

药物 处方数（张） INR 增幅＞0.5 患者比例（%） INR 增幅＞1 患者比例（%） 联合用药前INR 联合用药后INR P 值氟伐他汀 42 52.4 21.4 2.01 ± 0.36 2.62 ± 0.57 0.000瑞舒伐他汀 34 29.4 17.6 2.02 ± 0.34 2.37 ± 0.62 0.002阿托伐他汀 63 12.7 4.8 2.03 ± 0.37 2.13 ± 0.42 0.076辛伐他汀 50 38.0 18.0 2.03 ± 0.30 2.50 ± 0.47 0.000

3 讨论

他汀类药物可有效地调节机体的血脂水平，改善血管内皮细胞的功能，稳定动脉粥样斑块，临床上将他汀类药物作为治疗由血脂异常所致心血管病的首选药物［3］。 药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4 个阶段，其中代谢性药物相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%。 常用他汀类药物中，氟伐他汀主要代谢酶为CYP2C9，瑞舒伐他汀仅少量经CYP2C9代谢， 阿托伐他汀和辛伐他汀的主要代谢酶则为CYP3A4，普伐他汀几乎不经CYP 酶系代谢［4］。 现有研究表明，他汀类药物主要通过抑制CYP 酶系而增强华法林的抗凝作用［5］。

关于氟伐他汀对华法林抗凝强度影响的研究较多，多数显示氟伐他汀可显著增加华法林的血药浓度［6-7］。 本研究发现，氟伐他汀可显著影响华法林的抗凝强度，且影响强度大于其他他汀类药物。 有研究报道，瑞舒伐他汀可显著增加华法林的胃肠道出血风险，但机制尚不明确［8］；也有案例报道，瑞舒伐他汀与华法林联合使用，可导致INR 异常升高［9］。本研究也发现，瑞舒伐他汀可显著增强华法林的抗凝强度， 但影响强度弱于氟伐他汀及辛伐他汀，且瑞舒伐他汀使患者INR 增幅＞0.5 的患者比例远远低于氟伐他汀及辛伐他汀， 但其导致INR 增幅＞1的患者比例却与氟伐他汀及辛伐他汀相近，表明瑞舒伐他汀对华法林抗凝强度的影响存在较大个体差异，呈现强或无的趋势，分析其原因，可能与患者的生活习惯或代谢酶的基因多态性相关，机制有待进一步研究。 关于阿托伐他汀及辛伐他汀与华法林联合使用，是否足以影响华法林的抗凝强度目前尚无定论，有研究显示，辛伐他汀与华法林联合用药是安全的［10］；阿托伐他汀对华法林的抗凝作用无影响［11］。 也有文献表明，阿托伐他汀及辛伐他汀均可能与华法林产生不良的药物-药物相互作用［12］。 本研究结果表明，辛伐他汀对华法林抗凝作用的影响强度仅弱于氟伐他汀， 可显著增加患者的INR 值，可能增加华法林的出血风险，该结果与近期的一项回顾性研究结果是一致的［13］。 本研究发现，阿托伐他汀与华法林联合使用对患者的INR 无显著影响，二者联合用药不会影响华法林的抗凝强度，其原因可能在于阿托伐他汀对CYP3A4 的抑制作用弱于其余他汀类药物。 因此，在选择与华法林联合使用的他汀类降血脂药物时， 建议选用代谢性药物-药物相互作用较小的阿托伐他汀， 或无代谢性药物-药物相互作用的普伐他汀， 应尽量避免氟伐他汀、辛伐他汀及瑞舒伐他汀与华法林合用，如必须联合使用，应加强对患者的INR 监测，以降低患者的出血风险，保障患者用药安全。

本研究纳入患者饮食结构均衡，无合并严重影响华法林抗凝的其他疾病，无其他可影响INR 的联合用药，排除了饮食、伴随疾病及合并用药的干扰。但也存在一定局限性，首先，收集病例为门诊患者，未能收集患者出血或血栓不良事件，因此，本研究仅从患者INR 变化角度分析各种他汀类药物对华法林抗凝强度的影响；其次，本研究样本量较小，且为回顾性研究，仍需更大样本量的前瞻性临床试验研究。

综上所述，氟伐他汀及辛伐他汀均可显著增加华法林的抗凝强度，瑞舒伐他汀对华法林抗凝强度的影响存在较大个体差异，阿托伐他汀不影响华法林的抗凝强度。