Alagille综合征患儿临床治疗管理*

郭 丽，宋元宗

Alagille综合征(Alagille syndrome，ALGS)是一种以胆汁淤积、先天性心脏病、肾脏受累，以及眼球、面容和骨骼畸形等为主要临床特征的常染色体显性遗传病，其致病基因主要是JAG1，其次为NOTCH2[1]。近年来，随着高通量测序等遗传学技术在儿科临床的推广普及，越来越多的ALGS患儿得到确诊，对其临床特征的认识越来越深入，诊断标准也已有专文论述[1]。但是，ALGS作为一种罕见病，其治疗经验还相对有限，迫切需要临床积累和系统总结。本文就ALGS治疗进展做一介绍，以期为本病患儿临床管理提供参考。

1 胆汁淤积症的治疗

胆汁淤积症是ALGS患儿最主要的临床表现，也是最常见的就诊原因。长期严重的胆汁淤积症可造成营养不良，出现生长发育落后、严重瘙痒和黄色瘤等并发症，甚至可能发展至肝衰竭，因此需要积极治疗。

1.1 内科治疗 支持疗法是ALGS治疗方案的基础。尤其对于营养不良的ALGS患儿，推荐高热卡、脂肪含量中等(中链甘油三酯为主)的膳食，同时应考虑锌、钙和胰酶的添加，喂养不足时采用鼻胃管或胃造瘘喂养[2]。与其他胆汁淤积症患儿相似，大多数ALGS患儿存在不同程度的脂溶性维生素缺乏。在补充脂溶性维生素时，需要采取个体化的方案，每3～6个月监测一次血清指标，特别在出生后的第一年(表1)。

熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平、消胆胺、抗组胺药等单用或者联合用药对部分患者瘙痒有效(表2)[2-4]。熊去氧胆酸可以促进胆汁的排泄，可改善ALGS患儿的瘙痒、黄瘤和胆汁淤积生化指标[5]。苯巴比妥是肝微粒体药物氧化酶的快速诱导剂，可能会降低致瘙痒物质的浓度[6]，但由于具有镇静催眠等副作用，临床较少使用。利福平与核受体PXR相互作用诱导胆汁酸羟基化，而羟基化胆汁酸较少引起瘙痒[7]。消胆胺在小肠腔内吸附胆汁酸，增加粪便中胆汁酸的排出，减少胆汁酸肠肝循环，可显著降低ALGS患儿血清总胆汁酸和LDL-胆固醇水平[4]，但其口感差且干扰食物、药物和脂溶性维生素的吸收，其临床使用也因此受限[8]。抗组胺药苯海拉明和羟嗪具有轻度镇静作用，对于瘙痒影响睡眠的患儿有所帮助，但作用短暂，不能作为单一疗法治疗瘙痒症[8]。此外，阿片类拮抗剂环丙甲羟二羟吗啡酮[9]和5-羟色胺再摄取拮抗剂舍曲林[10]也被证实可以减轻胆汁淤积症的皮肤瘙痒。值得注意的是，对于ALGS患儿的皮肤瘙痒，部分患者内科疗效差，个别严重病例甚至需要胆汁分流或者肝移植治疗。

表1 ALGS患儿脂溶性维生素的补充[2，3]

表2 用于ALGS患儿瘙痒内科治疗的药物[2,11]

ALGS患儿黄色瘤是长期高胆固醇血症的结果，可随着胆汁淤积的改善而消失[12]。黄色瘤的治疗多以降血清胆固醇为主，他汀类药物可用于治疗高胆固醇血症引起的黄色瘤，如阿托伐他汀(立普妥)和罗苏伐他汀[13,14]，但一般推荐用于8～14岁的儿童，在6岁以下儿童的使用经验尚不足[15]。黄色瘤一般不需要手术治疗，除非发生在内眦的黄瘤影响到视觉时才需要切除。

1.2 胆汁分流 手术治疗可以阻止ALGS患儿胆汁淤积进展，目前被认为是治疗难治性瘙痒和黄瘤的可行选择[16]。其中部分体外胆汁分流术(partial external biliary diversions，PEBD)可有效降低ALGS患儿血清胆汁酸水平，减轻瘙痒和黄瘤的严重程度[17]。其他手术方式还有回肠旷置术和部分体内胆汁分流术(partial internal biliary diversion， PIBD)，均可减少胆汁成分重新吸收，从而减少瘙痒和黄色瘤的发生[18]。

1.3 肝移植 有队列研究显示，20%～50% ALGS患儿可能进展为终末肝病而需要肝移植，肝移植的中位年龄为2岁[19-22]。肝移植后1 a和5 a生存率均小于对应年龄的胆道闭锁患儿，分别为82.9%和78.4%，而肝移植后6个月这种差异最明显。肝移植后的死亡大多发生在移植后的30天内，据推测可能与本病患儿移植前有多系统受累有关[23]。此外，ALGS患儿移植后肾脏、血管等的并发症较多[23]。国内亦有单位开展对ALGS患儿行肝移植，但病例数量有限，在肝移植术前评估、围手术期管理和预后等方面需要更多的经验积累[24]。

2 其他系统的管理

2.1 先天性心脏病 ALGS患儿的心脏病表现从心脏杂音到严重心脏畸形，如法洛氏四联征[25]，而肺动脉狭窄是ALGS特征性的表现。心脏病是影响ALGS患儿生存率的重要因素，高居本病早期死亡原因的首位。ALGS患儿可接受规范的心脏手术治疗，微创介入技术已经成功用于ALGS患者，如瓣膜成形术、球囊扩张术和支架植入术[12,26]。单纯肺动脉狭窄患儿需要定期门诊随访复查超声。对于多普勒瞬时峰值梯度小于30 mmHg者，建议每5年复查一次，而多普勒瞬时峰值梯度小于30 mmHg者，每2～5年复查一次[27]。有右室流出道梗阻且多普勒瞬时峰值梯度大于60 mmHg者需要手术治疗，可首选球囊肺动脉瓣成形术，手术风险较低并具有良好的长期效果[28]。轻度肺动脉狭窄患者无需运动限制，但重度狭窄患者应避免进行竞技和静态运动[28]。此外，心-肺移植联合肝移植也已经在1例存在法洛四联征合并肺动脉闭锁和多条主动脉肺动脉侧枝循环的ALGS患儿中成功开展[29]。

2.2 肾脏病变 肾发育不良是ALGS患儿最常见的肾脏病表现[23,30]，目前业界趋向于保守治疗并按时随访[31]，仅当患儿有肾脏病变的症状时才考虑肾脏切除[31]。尤其肾发育不良仅限于一侧且无症状者，通常仅需定期超声检查了解肾脏情况[32]。Neild et al[33]研究了血管紧张素转换酶抑制剂对肾发育不良伴或不伴反流的慢性肾衰竭患者的疗效，发现肾小球滤过速率为40～50 mL/min时，血管紧张素转化酶抑制剂治疗可以成功改善肾功能。ALGS另一个常见的肾脏病表现是肾小管酸中毒，管理原则是确保摄入足够的液体和电解质，并确保适当的营养，酸中毒用碱性补充剂纠正，高钾肾小管酸中毒患者应避免补钾[34]。肾小管性酸中毒也可能导致生长落后，因此在成长缓慢的ALGS儿童中早期发现并积极治疗这种并发症非常重要[23]。

2.3 眼病 ALGS可有多种眼部异常，如虹膜发育不全、视盘异常、视网膜血管异常和色素性视网膜病变，其中角膜后胚胎环见于56%～95%的本病患者[35]。以上畸形对视力没有显著影响，因此不需特殊处理，只需常规的眼科检查以筛查疾病进展。ALGS的另一种眼科特征是视盘玻璃疣(optic disc drusen)[36]，其最常见的并发症是视野缺损，而脉络膜新生血管膜、非动脉性前部缺血性视神经病和视网膜血管阻塞等较少见[37]。在大多数情况下，视盘玻璃疣可以仅需定期视野检查，但当出现进行性视野缺损时可以考虑降压治疗，一般采用α激动剂和β受体阻滞剂，但在小儿患者中需谨慎使用[37]。

2.4 骨骼畸形 骨骼发育异常是ALGS患者的常见表现。大多数ALGS患儿具有特征性的面容和蝴蝶椎骨，一般无需特殊处理，但骨质减少和骨折风险随着本病患儿年龄增长而逐渐增加[19]。这可能与胆汁淤积引起维生素D缺乏和钙稳态的改变，从而导致骨矿物质含量和密度降低及骨质疏松有关，因此合理的营养干预以及补充钙和维生素D可以降低这种风险[38]。

总之，ALGS患儿胆汁淤积及其并发症往往突出、迁延，甚至危重，因此是本病内外科治疗的重点，而心脏、肾脏、眼球和骨骼等其他系统的管理也需要兼顾。同时，作为一种多系统受累的遗传性疾病，ALGS患者的管理不但是综合性的，而且是长期的和个体化的。这些特点需要引起足够的重视，相应管理经验也需要在今后临床实践中不断积累和总结。