炙甘草汤结合雷贝拉唑用药对上消化道出血患者凝血功能及NF-κB信号通路的影响

唐 利，高艳芳，李会龙

（1邢台医学高等专科学校第二附属医院消化内科；2河北省民政总医院消化内科，河北邢台054000）

上消化道出血是指食管、胃、十二指肠、胰等屈氏韧带以上的消化道器官因病变引起的出血，具有起病急骤、出血量大等特点[1]。上消化道出血属于急危重症，患者大出血后若不能及时采取有效的治疗措施，严重威胁患者生命安全。临床上多采取在输血、营养补充等常规治疗基础上静脉滴注雷贝拉唑，雷贝拉唑可抑制胃酸分泌，有效治疗上消化道出血[2]。中医认为上消化道出血属“吐血”“便血”范畴，治疗的关键在于活血、止血、补血[3]，炙甘草汤主治“虚劳”、“肺痿”、“脉结代，心动悸”，具有气血双补、阴阳并调的功效，既能止血以治疗消化道出血，又能抗凝、补虚，具有多重调节作用，目前关于炙甘草汤的作用机制尚不明确[4-5]。上消化道出血患者由于大量失血，容易激活氧化应激反应，引起凝血/纤溶系统紊乱，从而增加治疗难度和出血风险，其中NF-κB信号通路是调控炎性因子、趋化因子、黏附分子等表达的重要信号通路，是联系炎性反应与凝血功能的桥梁，高凝状态与NF-κB信号通路异常活化密切关联[6-7]。本研究探究炙甘草汤结合雷贝拉唑对消化道出血患者凝血功能及NF-κB信号通路的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月-2020年1月邢台医学高等专科学校第二附属医院消化内科治疗的132例上消化道出血患者为研究对象，患者年龄22~55岁，平均年龄(37.22±5.31)岁，男性74例，女性58例，消化道溃疡出血72例，急性出血44例，十二指肠球部出血16例。按照随机对照表法分为研究组、对照组，每组66例，所有患者均签署知情同意书，本研究获得邢台医学高等专科学校第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）符合《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》中的诊断标准[8]，经过急诊胃镜与影像学检查确诊；（2）主要症状为黑便、呕血。排除标准：（1）口、鼻、咽、喉等部位出血；（2）呼吸道出血所致的咯血，饮食所致黑便；（3）严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能异常；（4）精神疾病者，心血管系统疾病者，合并恶性肿瘤、血液系统疾病者；（5）药物过敏者，妊娠或哺乳期妇女。剔除与脱落标准：（1）自行退出试验者；（2）依从性差，无法判断疗效者；（3）出现严重不良事件者。

1.3 治疗方法两组患者入院后均禁食、禁饮，均接受输液、输血、维持水电解质平衡、营养支持等常规疗法，卧床休息，待患者病情稳定后24 h采用胃镜查明出血病因。两组患者均静注雷贝拉唑（江苏奥赛康药业有限公司；规格：20 mg；批号：20161130），20 mg雷贝拉唑溶于100 mL生理盐水中，静脉滴注，2次/d，连续用药5 d。研究组在对照组基础上服用炙甘草汤，并结合中医辨证治疗。方组：炙甘草18 g，生姜15 g，麦门冬(去心)20 g，生地黄30 g，人参、阿胶、大枣各9 g，桂枝18~30 g、麻子仁12 g。根据患者病症进行加减治疗，心阳不足者加炮附片10 g，心脾不足者加白术15 g、黄芪20 g，夜寐不安、心悸不宁者加龙骨、牡蛎各30 g，酸枣仁、远志各15 g，气阴两虚者加百合、五味子各15 g。每副药材用水煎煮，先冷水浸泡60 min，大火烧开锅后慢火煎60 min，最终取汁400 mL，患者早晚各温服1次，200 mL/次，连续服用5 d。

1.4 指标测定疗效评价标准[9]：分为显效、有效、无效。显效：治疗12～24 h呕血、黑便停止，且脉搏、收缩压、舒张压恢复至正常状态，大便隐血实验3 d连续呈阴性。有效：出血量有所减少，治疗24～48 h呕血、黑便停止，且脉搏、收缩压、舒张压恢复至正常状态，大便隐血实验转为(++)。无效：出血不止，呕血、便血持续存在，甚至病情加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。临床疗效指标：比较两组患者治疗期间的有效止血时间、平均输血量以及住院时间。凝血功能指标：于治疗前以及治疗5 d后采用Thrombolyzer XRM型凝血分析仪(德国BE股份有限公司)检查患者凝血指标，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)以及D-二聚体(D-D)。血清NF-кB信号通路蛋白：于治疗前、治疗5 d后清晨采集患者空腹时的外周肘静脉血3 mL，4℃放置至自然凝固，3 000 r/min离心10 min，取上清保存于-20℃待测。采用酶联免疫吸附法检测血清IκBα、p50、p65水平，检测试剂盒购自于上海酶联生物科技有限公司。按试剂盒说明书操作用酶标仪测定450 nm处的吸光度值，绘制浓度-吸光度值标准曲线，根据标准曲线回归方程将吸光度值换算成浓度值。记录患者住院期间的再出血率以及不良反应率。

1.5 统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（-x±s）表示，采用t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者在性别、年龄、疾病类型等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较与对照组治疗后比较，研究组患者治疗有效率（93.94% vs 81.82%）高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者临床疗效指标的比较与对照组治疗后比较，研究组患者有效止血时间、平均输血量及住院时间均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者临床疗效指标的比较（-x±s）

2.4 两组患者凝血功能指标比较与对照组治疗后比较，研究组患者FIB、D-D水平增加，PT、APTT水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者凝血功能指标比较(-x±s）

2.5 血清NF-кB信号通路蛋白水平比较与本组治疗前比较，治疗后患者血清IκBα、p50、p65水平均增大，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组治疗后比较，研究组患者血清IκBα、p50、p65水平均增大，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.6 两组患者住院期间再出血率以及不良反应率比较与对照组比较，研究组患者住院期间的再出血率降低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组不良反应率差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表5 两组患者血清NF-кB信号通路蛋白水平比较(-x±s）

表6 两组患者住院期间再出血率以及不良反应率比较/n（%）

3 讨论

上消化道出血病因主要为消化性溃疡、胃癌、急性胃黏膜病变等，主要临床表现为发热、黑便、呕血、血象变化等，具有较高的病死率[10]。中医认为上消化道出血患者大出血后引起的慢性虚弱消耗状态属于“虚劳”范畴，需根据辨证论治，采用中药调理，可提高出血治疗效果，降低再出血风险[11]。炙甘草汤又名复脉汤，经典指征包括脉结代、虚劳、心悸、心慌、胸闷等，可治疗急性上消化道出血，迅速发挥止血、潜血试验转阴的作用。本研究发现，研究组治疗有效率明显高于对照组（93.94% vs 81.82%），表明在雷贝拉唑基础上联合使用炙甘草汤可及时停止呕血、便血，并恢复血液、脉搏，从而提高治疗效果。方中生地黄为君药，可滋阴养血，补耗伤之阴，大剂量可凉血止血，直达血分、下焦，《伤寒论》中认为阿胶、生地黄均是止血药，两者联用可有效发挥止血效果[11-12]。大量出血导致血容量急剧下降以及血压降低，代偿性增加心率，容易出现心悸、心慌，方中生姜、大枣可调脾胃之气，以助升降，同时还能调和阴阳以安心君，桂枝味辛甘温，可扶助心阳，通阳行气，恢复心脏阴阳失衡[13]，故而研究组患者治理后心率、血压、脉搏等生命体征症明显改善。麻子仁有复脉通心、润经益血以及滋阴润肠的功效，麦门冬能清心除烦、滋阴生津以及安神定志，人参可健脾、摄血、固脱，炙甘草能调和上下、伏火养心，诸药合用可发挥凉血、止血功效，从而改善病症，缩短住院时间，提高治疗效果。

上消化道出血患者凝血功能障碍与原发疾病有关，如胃酸大量分泌、血灌注不足、组织损伤等，积极采取有效止血措施、补充血容量、抑制胃酸分泌以及维持酸碱平衡是维持患者生命的重要举措[14-15]。NFκB信号通路在激活机体凝血系统中起到关键作用，既可激活外源性凝血途径，使得凝血/抗凝血平衡向凝血方向偏移，又可介导血小板、白细胞、血管内皮细胞的紧密结合，从而阻塞血管，引起微循环障碍[16]。进一步分析发现，治疗5 d后研究组的NF-κB信号通路相关蛋白（IκBα、p50、p65）表达水平明显高于对照组，表明炙甘草汤可活化NF-κB信号通路，打破凝血/抗凝血动态平衡，发挥促凝作用，从而增加血小板数量和促进其的聚集，加快血液凝固，缩短止血时间，发挥止血效果。从现代药理角度分析认为，甘草中主要活性成分甘草甜素具有与甾体类固醇类似的结构，可发挥肾上腺皮质激素样作用，增加血小板数量，而甘草酮可有效阻止胃蛋白酶的激活，在胃液酸性条件下与胃蛋白酶结合而沉淀，从而抑制胃蛋白酶的活性，发挥止血效果[17]。另外，李娴等[18]研究发现，生地黄中的糖类及环烯醚萜苷类成分可缩短小鼠的凝血时间，阿胶富含药效氨基酸、必需氨基酸、胶原蛋白等活性成分，可提高血红蛋白含量，促进造血功能，活化凝血因子，起到补血、止血收敛的作用。姜一朴等[19]通过动物实验证实小分子阿胶可促进血液凝固，加快伤口止血，其作用机理为诱导凝血因子Ⅲ的激活，促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白，进而影响抗凝和纤溶系统。复方汤剂中活性成分多样，本次经通过初步研究发现炙甘草汤可活化NF-κB信号通路，关于其的具体作用机制仍需通过分子、细胞生物学实验进一步论证。综上所述，炙甘草汤可改善患者凝血功能，降低再出血风险，从而提高治疗效果，其机制与活化NF-κB信号通路有关。