3D打印模板辅助下125碘放射性粒子植入治疗肺转移瘤近期疗效研究

刘登尧，李建邦，黄伍奎，樊喜文，杨树法

(新疆医科大学附属肿瘤医院介入诊疗科，乌鲁木齐830002)

近年来由于各类恶性肿瘤综合治疗方法的进步，肿瘤患者的生存期有了明显提高。肺为各种恶性肿瘤常见的转移器官[1]。多数发生肺转移的患者在全身治疗的基础上，寻求肺转移瘤的有效局部治疗手段[2-4]。放射性粒子植入治疗是指通过影像学引导将具有放射性的核素直接植入到实体肿瘤靶体积内，通过放射性核素持续释放射线对肿瘤细胞进行杀伤，具有局部剂量高，对周围组织器官损伤小的优势，越来越广泛的用于肺转移瘤局部治疗[5]。本中心自2018年4月成功引进3D打印模板技术，现已推广应用至多个部位实体肿瘤的治疗。本研究回顾性分析行CT联合模板引导下放射性粒子治疗不可手术或拒绝手术治疗的转移性肺癌患者，旨在探讨其近期疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2019年3-12月于新疆医科大学附属肿瘤医院经影像学或穿刺活检证实的转移性肺癌患者17例(共26个病灶)，其中男性7例，女性10例，年龄43~79岁，病灶最大径平均2.8 cm(1.8~4.0 cm)。原发恶性肿瘤：结直肠癌5例(图1A)，肝癌4例，宫颈癌2例，食管癌2例，乳腺癌1例，颌下腺癌1例，硬腭癌1例，软组织肉瘤1例。经肺部肿瘤多学科团队(MDT)讨论建议行放射性粒子植入局部治疗，术前均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过(伦理审批号：K-2019015)，处方剂量参照王俊杰等专家共识设定150 Gy[6-8]。入组标准：原发肿瘤完全控制，经穿刺活检证实肺转移瘤；因肺功能差，心血管风险或伴有其他合并症不能行手术切除治疗；放疗、系统化疗及靶向治疗控制不佳；患者拒绝手术。排除标准：原发病灶未控制，合并有肺外(如脑、肝、骨等)其他部位的转移，预计生存时间小于6个月，合并其他系统疾病，如6个月内发生过心衰、呼吸衰竭、精神病等。有严重出血倾向和凝血功能严重紊乱者(凝血酶原时间大于18 s，凝血酶原活动度＜40%)。

1.2 仪器设备放射性125碘粒子及植入设备:粒子6711-99型，粒子长4.5 mm，直径0.8 mm，活度22.2~29.6 MBq，半衰期59.4 d，粒子植入设备包括18G植入针、1820-C笔试植入器，粒子植入专用骨钻、负压真空垫。治疗计划系统：粒子植入近距离治疗计划系统(brachytherapy treatment planning system，BTPS)(北京飞天兆业有限公司)。3D打印模板：材质为somos11122型树脂，整体厚度3 mm，预设针道孔处厚10 mm，应用sla600型3D打印机。

1.3 粒子植入技术流程所有患者术前2天行螺旋CT扫描定位(Philips公司，Brilliance Bigbore CT)，层厚5 mm。体位仰卧或俯卧位，真空床垫固定，患者体表标记激光线，取固定针原点为坐标系零点。CT数据以DICOM格式传输至BTPS进行术前计划。设定处方剂量、粒子活度、靶区勾画，进针方向生成虚拟模板模拟进针路径，除常规针道设计外，对于因肋骨遮挡产生剂量冷区的靶区层面模拟经肋骨预留针道。粒子植入手术时，采用负压真空垫固定患者体位，根据预计穿刺进针部位行局部麻醉，模板复位，控制进针位置及角度，术中根据术前计划，插入粒子针，再次行CT扫描调整粒子针与术前计划吻合后，使用植入枪后退式植入粒子，术后即刻行BTPS剂量验证。粒子植入术后严格卧床6 h，术中出现气胸者术后2 h复查胸片，常规24 h后均复查胸片检查有无气胸、粒子是否移位，记录穿刺相关不良反应。

1.4 靶区勾画及计划设计由临床医师、物理师共同完成。参考国际辐射单位与测量委员会(ICRU)58号报告，靶区要求勾画大体肿瘤靶区GTV（靶区勾画在肺窗进行，1600/-600）。

1.5 评价指标肿瘤局部控制率、不良反应、粒子植入质量。肿瘤测量应用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)进行：术后2个月复查胸部CT，与治疗前比较肿瘤大小判定疗效，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有条索状影像，至少4周；部分缓解(PR)：肿瘤缩小30%以上，至少4周；无变化(SD)：肿块大小比治疗前缩小＜30%或增大＜20%；进展(PD)：与靶病灶直径和最小值相比，所有靶病灶直径的总和至少增加20%，直径总和增加的绝对值必须大于5 mm，或出现新病灶。CR、PR为有效。术后剂量验证：分别于术后2月、4月、6月在螺旋定位CT扫描，层厚5 mm，CT数据以DICOM格式传输至BTPS进行勾画肿瘤靶区GTV（靶区勾画在肺窗进行，1600/-600），标注粒子衰变后的实际活度，识别粒子，根据剂量体积直方图读取各剂量学参数。不良反应评价参照美国国立卫生研究院(NIH)的常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.03)。粒子植入质量标准应用不列颠哥伦比亚癌症协会(british columbia cancer agency，BCCA)粒子植入质量评价标准评价粒子分布质量，根据术后靶区D90、V100评价为优、良、中、差4个等级。优：V100≥90%，125%≥D90≥100%；良：90%＞V100＞85%，100%＞D90＞90%；中：85%≥V100≥75%，90%≥D90≥80%，或D90＞125%；差：V100＜75%，D90＜80%，根据术后剂量验证的靶区D90，V100评价为优良、中差两组。

1.6统计学处理采用SPSS 22.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料以百分比或率表示。采用配对t检验分析术后即刻与术后2月剂量验证结果的差异，采用卡方检验分析术后即刻与术后2月粒子分布质量差异，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 剂量学指标26个转移灶植入顺利，粒子植入数量(14±9)颗，粒子活度22.2~29.6 MBq，术后进行即刻剂量验证，D90(135.4±11.4)Gy，D100(82.2±11.1)Gy，V90(95.6±2.7)%，V100(85.1±9.3)%；术后2月的剂量验证，D90(134.3±10.5)Gy，D100(83.6±13.5)Gy，V90(91.3±2.3)%，V100(80.8±7.5)%；术后即刻验证与术后2月剂量验证D90差异无统计学意义(t=-1.276，P=0.214)。术后即刻剂量分布评价：优良等级10个，中差等级16个；术后2月剂量分布评价：优良等级18个，中差等级8个；术后即刻粒子分布质量与术后2月粒子分布质量差异有统计学意义（χ2=4.952，P=0.026）。

2.2 不良反应本组17例患者中，有3例患者发生气胸，2例行术中穿刺抽气术，1例行胸腔闭式引流术；咯血1例(止血药物治疗)。全组均未发生3级及以上的治疗相关不良事件，随访周期内有1例轻度放射性肺炎改变(图1C)。

2.3 近期疗效全组患者的中位随访时间为11个月(范围5.6~15.1个月)，截至2020年6月全部患者生存，无新发病灶。术后2个月随访CT显示26个转移灶中达CR 17个(65.4%)，PR 5个(19.2%)(图1B)，SD 4个(15.4%)，客观缓解(CR+PR)率为84.6%(22/26)，局部控制(CR+PR+SD)率为100%(26/26)。术后4个月随访CT显示26个转移灶中达CR 20个(76.9%)(图1C)，PR 3个(11.5%)，SD 3个(11.5%)，客观缓解(CR+PR)率为88.5%(23/26)，局部控制(CR+PR+SD)率为100%(26/26)。术后6个月随访CT显示26个转移灶中达CR 23个(88.5%)(图1D)，PR 2个(7.7%)，SD 1个(3.8%)，客观缓解(CR+PR)率为96.2%(25/26)，局部控制(CR+PR+SD)率为100%(26/26)。

图1 A结肠癌右肺转移瘤

图1 B 术后2月，病灶明显缩小，PR

图1 C术后4月，病灶消失，CR

图1 D术后6月，病灶消失，CR

3 讨论

近年来，125碘放射性粒子植入在治疗前列腺癌[9]、肺癌[10]、肺转移癌[11-12]、胰腺癌[13]、宫颈癌[14]等实体肿瘤上显示了良好的局部治疗效果。

放射性粒子植入与外放射治疗相比不可避免地存在穿刺相关性损伤[5]。经皮穿刺粒子植入术最多见的并发症为咯血和气胸。本组发生咯血1例，总量小于10 mL，术中给予止血药物后好转顺利完成手术。发生气胸3例，其中需胸腔闭式引流1例，穿刺抽气2例，术后24 h复查胸片气胸吸收完全，气胸发生率低于徒手穿刺研究报道[15]。无呼吸、循环衰竭等严重并发症出现，全组无粒子迁移。

本组术后随访肺部CT未观察到严重放射性肺炎改变，提示其对肺组织放射毒性损伤效应很低。也有文献报道粒子种植周围肺组织出现小面积的纤维化，考虑与靶区D100剂量过高有关[16]。本研究中，图1所示患者，在随访4个月后病灶周围出现放射性肺炎改变，但患者无相关症状，继续随访后局部纤维化明显缓解。考虑系首个半衰期内，病灶快速缩小导致剂量发生动态改变，产生局部高剂量分布有关。

保证剂量准确的重要方面就是保障粒子植入的准确度[17]。3D打印模板下CT引导可以使进针选择合适的角度以避免肋骨的遮挡和误伤大血管，并确定针尖能到达指定的位置，基本保证粒子在靶区空间的均匀分布，减少剂量“冷区”。本研究中术后即刻与术后2月剂量验证D90差异无统计学意义，提示在经过一个半衰期后，靶区剂量仍能达到治疗需要。

术后即刻粒子分布质量与术后2月粒子分布质量差异有统计学意义(P=0.026)，随着肿瘤的缩小，周边剂量分布出现变化趋势[18]。进一步分析发现8个病灶术后2月剂量验证结果由中差转为优良，如图1C所示病例，2个月后病灶快速缩小，剂量验证提示GTV局部D90剂量较术后即刻明显升高。随访至4月，GTV周围出现放射性肺炎表现。提示术后的剂量验证可以发现随访过程中的剂量缺陷和剂量浓聚[19]，具有重要的临床指导作用，值得在动态剂量验证领域开展进一步研究。

综上，CT引导下经皮穿刺放射性125碘粒子治疗肺转移瘤为组织插植内照射放疗，其短期疗效肯定，副作用小，对重要脏器功能无明显影响，可以作为肺转移瘤患者一种有效的局部治疗手段。