慢性精神分裂症患者QTc间期延长临床危险因素分析*

许 俊 李 琦 吴 胜 辛 萍 谭继男 刘胤钊 方新宇 张向荣

精神分裂症是一种临床常见的严重精神疾病，往往呈现慢性化趋势，需要长期服药治疗，临床上常见此类患者有QTc间期延长现象，QTc间期显著延长临床中可导致致死性尖端扭转型室性心动过速(TdP)。QTc间期延长与抗精神病药物种类和剂量密切相关，但有综述[1]认为大多数抗精神病药物在合理使用范围内并不导致具有临床高度危险性的QTc间期延长。近期美国学者[2]提出评估抗精神病药物QTc间期延长风险，在关注抗精神病药物使用合理性之外，还应关注患者本身可能存在的与QT间期延长相关的临床危险因素，这也是QT间期延长重要的早期预防措施。目前关于慢性精神分裂症患者QTc间期延长的临床危险因素的研究较少，多数研究入组患者用药时长不超过12个月，鲜有用药超过三年的研究，因此，本研究着重探讨慢性精神分裂症患者长期使用抗精神病药物后QTc间期延长的发生风险以及非药物性临床高危因素，为临床QTc间期延长早期监测和预防提供有益的研究依据。

1 对象与方法

1.1 对象 2020年5月30日～11月30日南京市佑安医院1 287例成年精神分裂症住院患者中，选择住院时间至少36个月，服用至少1种抗精神病药物的患者。排除标准：排除有严重心血管心脏病、安装起搏器、显著窦缓(<50次/分)、2度及以上房室传导阻滞、右束支传导阻滞、房颤、低钾血症、糖尿病、使用抗抑郁药、近3个月频繁调整抗精神病药物的患者。

1.2 方法

1.2.1 心电图检测和数据分析 住院期间每月进行1次心电图检测，采用日本光电公司1550P型号心电图仪器。入组时首次检测基线心电图，入组后连续两月复测1次，以3次心电图QTc间期的平均值进行数据分析，使用Bazett公式[QTcB = QTc /(RR)0.5]对QTc间期进行校正(简称QTcB)。

1.2.2 一般数据和血生化指标 采集入组患者性别、年龄、病程、吸烟情况、体质量指数(BMI)、精神科药物种类和剂量、精神科药物使用情况，以及血生化指标(肝肾功能、血脂、空腹血糖和血电解质等)。在入组时及入组后第1、2个月末3次采集，抗精神病药物剂量按沈渔邨主编《精神病学》引用Kane JM等[3]的换算表统一换算为氟哌啶醇等效剂量。

1.2.3 QTcB延长判别标准 根据ZhaoYY等[4]报道定义QTcB延长组标准：QTcB大于440 ms，共193例患者，其中服用氯氮平63例，利培酮33例，奥氮平23例，喹硫平8例，氯丙嗪7例，齐拉西酮6例，奋乃静6例，阿立哌唑3例，抗精神病药物联用者44例。QTcB非延长组共342例，其中服用氯氮平69例，利培酮91例，奥氮平50例，氯丙嗪19例，奋乃静14例，阿立哌唑17例，喹硫平8例，齐拉西酮6例，抗精神病药物联用者68例。所有入组患者中单用药物者423例，联用药物者112例。

1.2.4 统计学方法 所有临床一般情况、心电图和血生化数据收集后，1名未参加入组过程的研究者先后3次每次随机抽取50例患者资料进行数据复核，以确保数据采集的均一性和准确性。心电图和血生化数据取入组时及入组后第1、2个月末3次数值的算术平均数纳入数据分析，以减少误差及偶然性。采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量数据使用t检验，分类资料使用卡方检验，以逻辑回归分析统计QTcB延长的独立预测因子。显著性设定为P<0.05。

2 结果

2.1 延长组与非延长组人口学信息、血生化指标比较 全院1 287例患者中，纳入符合入组标准患者535例，其中男340例(63.55%)，女195(36.45%)；延长组193例，占入组人数的36.07%，其中男107例(55.44%)，女86例(44.56%)。独立样本t检验及卡方检验结果显示，延长组年龄、女性比例、空腹血糖值、女性吸烟率、QTcB均高于非延长组(P<0.05)，用药剂量、总吸烟率均低于非延长组(P<0.05)。见表1。

表1 QTcB延长组和非延长组人口学特征、血生化指标比较

2.2 单药组与药物联用组QTcB延长例数、QTcB均值、用药剂量比较 药物联用组用药剂量高于单药组(P<0.05)。见表2。

表2 单药组与药物联用组QTcB延长例数、QTcB、用药剂量比较

2.3 各单药组QTcB均值、药物剂量及延长发生率比较 所有入组人群中，使用率最高的是氯氮平和利培酮，使用较少的是齐拉西酮和喹硫平； 所有入组患者中不同单药组QTcB均值比较差异均有统计学意义(P<0.05)，两两对比结果单用齐拉西酮、氯氮平、氯丙嗪组QTcB均值较高，单用阿立哌唑组QTcB均值较低(P<0.05)。所有入组、延长组患者中不同单药组药物剂量比较差异均有统计学意义(P<0.05)，单用齐拉西酮组剂量最高，单用奋乃静组剂量最低(P<0.05)。不同单药组间QTcB延长发生率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，喹硫平组及齐拉西酮组最高(50.00%)，其次氯氮平组(47.73%),阿立哌唑组最低(15.00%)。各单项具体比较结果见表3。

表3 各单药组QTcB均值、药物剂量及延长发生率比较

2.4 慢性精神分裂症患者QTcB延长的临床危险因素的二元Logistic回归分析 因表1、表3中指标数过多，先将各指标做单因素二元Logistic回归分析后初筛出有统计学意义的指标：氯氮平、利培酮、性别、年龄、剂量、吸烟、空腹血糖，以此7个指标作为自变量作二元Logistic逐步回归分析后，得出与QTcB间期延长相关的临床危险因素为：使用氯氮平、女性、高龄、高空腹血糖(P<0.05)。见表4。

表4 全部入组患者的二元Logistics回归分析

3 讨论

本研究结果证实了慢性精神分裂症患者QTcB延长在人口学特征、生化指标、药物使用等方面存在临床危险因素。本研究结果发现193例患者发生QTc间期延长，在全院1 287例住院患者中占15.00%，与国内外多篇既往报道的QTc间期延长发生率7.6%[5]～16.83%[6]基本相似。多项研究表明高龄是QTcB的危险因素[7，8]，本研究中延长组年龄亦高于非延长组。国外报道[5]QTc间期延长相关变量为女性，国内亦报道[8]成年精神病患者中，女性与QTcB延长相关，女性QTC值及发生率均高于男性[9]。本研究中延长组女性比例高于非延长组，Logistic回归分析结果显示高龄及女性依旧是QTcB的危险因素，与大多数研究结果一致。本研究中延长组患者吸烟率低于非延长组，但Logistic回归分析发现慢性长期住院的精神分裂症患者中，吸烟并不是QTcB的危险因素，延长组吸烟率低可能与延长组中女性比例相对高有关。有文献报道低血钾与QTc间期延长有关[10]，本研究相关分析未发现血钾与QTc间期相关，可能与入组时排除合并电解质紊乱患者有关。虽然排除了糖尿病患者，但本研究中空腹血糖依旧是QTcB延长的危险因素，与既往文献报道一致[11]。

关于具体药物种类对QTcB的影响，除阿立哌唑在几乎所有研究中都被认为是安全的，其余主流药物在国内外研究一直有争议：国内有关报道[8，9]氯氮平是QTcB延长的危险因素，但也有学者认为[12]氯氮平的镇静特性能够降低用药剂量，从而降低获得性QTc间期延长的风险。亦有学者[2]认为使用Bazett公式校正QTc间期有局限性，心率较快时会高估QTc间期，而氯氮平可明显升高心率，可能会造成研究结果的误差；有动物实验[13]认为利培酮不仅延长了QT间期，还显著增加了复极的空间离散度和时间离散度；甚至有病案报道[14]低剂量的利培酮就可以造成QTc间期延长，提出的可能是“选择性获得性QTc间期延长”。相反的是吕建宝等[15]报道治疗剂量范围内利培酮剂量与获得性QTc间期延长呈负相关；有研究[16]把利培酮和它的主要活性代谢物帕利哌酮对比，认为利培酮与获得性QTc间期延长无相关性，但帕利哌酮在导致获得性QTc间期延长上可能较利培酮更为严重；沈渔邨精神病学第五版[17]认为氯丙嗪具有奎尼丁样效应，其抑制心室肌肉及浦肯野纤维的传导较明显，可致传导阻断。有研究[2]认为氯丙嗪与具有临床意义的QTc间期延长相关；在多篇报道中齐拉西酮会引起QTc间期延长[1]，但也有综述[18]认为：虽然齐拉西酮确实延长了QTc间期，但安全性、联合用药和过量用药的数据表明，齐拉西酮是尖端扭转型室性心动过速的主要危险因素的观点并不充分。在本研究中，氯氮平组QTcB延长发生率较高，且Logistic回归分析结果认为氯氮平是QTcB延长的危险因素；利培酮组在所有入组患者及延长组患者中的QTcB均值较低，不支持利培酮有显著升高QTcB的风险；氯丙嗪组QTcB均值较高，但Logistic回归分析结果不支持慢性精神分裂症患者中氯丙嗪比其他抗精神病药物更具有QTcB延长的风险；齐拉西酮组在各单药组中QTcB均值较高，QTcB延长发生率最高，但与QTcB均值其他单药组比较差异并没有统计学意义，Logistic回归分析也未显示齐拉西酮是QTcB延长的危险因素，但本研究结果可能与入组例数较少有关。

关于药物剂量对QTcB的影响，有研究提到了高剂量[12，19]甚至是过量[6，20]的抗精神病药物会导致QTc间期的延长。但也有研究结果[21]认为QTc间期不受抗精神病药物剂量的显著影响。本研究中入组病例使用剂量均在常规范围内，无过量使用。在所有入组人群中：阿立哌唑组剂量较高，但QTcB均值最低；齐拉西酮组剂量最高，但QTcB均值仅与少数药物相比差异有统计学意义(可能与例数较少有关)；氯氮平组剂量适中，但QTcB均值高于大多数药物。在延长组中，虽然各单药组剂量比较差异有统计学意义，但QTcB均值比较差异并无统计学意义。药物联用组的剂量高于单药组，但两组QTcB均数比较差异并无统计学意义。Logistic分析亦不认为药物剂量是QTcB延长的风险因素，可能提示常规剂量下，以上抗精神病药物剂量差异与QTcB延长没有统计学意义的关联。

关于药物联用对QTcB的影响，国外学者[22]对精神病患者(包含急性期及慢性患者)研究后认为多药治疗患者的平均QTc间期明显长于单药治疗，且与剂量相关。本研究并未得出相关结果，且与单药组比较，药物联用治疗者中QTcB延长发生率差异并无统计学意义。有报道[17，23]认为在使用抗精神病药物的早期可引起更多的心电图异常，随后这些异常会逐渐减轻、消失。推测抗精神病药物多药联用导致早期不良反应叠加，造成了用药早期QTc间期的延长，但随着用药时间延长，早期不良反应逐渐消退，多药联用QTcB延长显著性也逐渐不明显。

本研究存在诸多不足：个别药物组入组病例较少，相关分析结果可能有误差；Bazett校正公式虽是目前最常用的QTc间期校正手段，但存在局限性，结果受心率影响较大；可能存在未考虑到的QTcB延长的影响因素

综上所述，本研究发现使用氯氮平、女性、高龄、高空腹血糖是慢性精神分裂症患者QTcB延长的危险因素，在临床研究及实践中，要充分考虑慢性期患者与急性期患者的差异，这对于安全用药和个体化治疗方案的选择具有重要意义，这种差异的发生机制还需进一步的研究。