阿加曲班与低相对分子质量肝素钙分别联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并LEDVT患者的疗效比较

彭 旭，张士杰，周军利

(平舆县人民医院神经内科一病区，河南 驻马店 463400)

急性脑梗死(ACI)属于临床常见疾病，其发病后长期卧床、肢体制动极易引发下肢深静脉血栓(LEDVT)[1-2]。深静脉血栓(DVT)多形成于下肢，是由于血液于深静脉内异常凝结所致的静脉回流性障碍疾病[3-4]。相关文献指出，在并发偏瘫的ACI患者有50%发生LEDVT[5]。目前，治疗基本方式为抗凝，常用药物为低相对分子质量肝素等，可起到一定治疗效果，其在治疗过程中依赖大剂量抗凝血酶，提高出血风险，且还可诱发血小板减少症，在临床使用中存在较大不足和局限性，故需寻找更为安全有效的抗凝药物[6]。阿加曲班属于直接凝血酶抑制剂，可对凝血酶直接灭活，无需经抗凝血酶Ⅲ来发挥效果，但能否应用至静脉血栓类疾病，达到更好的疗效，有待进一步临床研究[7]。本研究选取本院ACI合并LEDVT患者83例，旨在对比阿加曲班与低分子量肝素钙分别联合氯吡格雷治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取本院2018年5月至2019年11月ACI合并LEDVT患者83例作为研究对象，其中接受低相对分子质量肝素钙联合氯吡格雷治疗的40例患者作为A组，接受阿加曲班联合氯吡格雷治疗的43例患者作为B组。其中A组男18例，女22例；年龄51～79岁，平均(65.08±6.94)岁；LEDVT部位：股静脉8例，腘静脉10例，小腿肌间静脉22例；B组男20例，女23例；年龄52～81岁，平均(66.53±7.22)岁；LEDVT部位：股静脉10例，腘静脉12例，小腿肌间静脉21例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)经计算机断层扫描(CT)、磁共振成像等检查确诊为ACI；(2)经临床表现、静脉血流图、多普勒超声等检查综合诊断为LEDVT；(3)家属自愿参加本研究，并签署知情同意书；(4)结合相关检查诊断为重症。排除标准：(1)合并血液疾病严重者；(2)合并消化道或者泌尿系统出血者；(3)合并肾肝功能严重不全者；(4)对本研究药物成分过敏者。

1.2方法 两组均予以基础治疗，即控制血压、调节血脂、稳定血糖、改善脑代谢等。

1.2.1治疗方法

1.2.1.1A组 接受低相对分子质量肝素钙(天津红日药业股份有限公司)联合氯吡格雷(常州制药厂有限公司)治疗。口服氯吡格雷，每次75 mg，每天1次；于腹壁皮下将低相对分子质量肝素钙注入，每次4 000 U，每天2次。

1.1.1.2B组 接受阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司)联合氯吡格雷治疗。氯吡格雷用法同A组。于治疗前2 d静脉滴注60 mg(适量稀释)阿加曲班，后10 d静脉滴注 20 mg(适量稀释)阿加曲班，每天2次，每次3 h。两组持续治疗12 d，对疗效进行观察、统计。

1.2.2疗效评估标准 (1)LEDVT疗效标准[8]：临床症状消失，且积分下降至0分为临床治愈；临床症状显著改善，且积分下降2个等级为显效；临床症状有所缓解，积分下降1个等级为有效；临床症状未改善或者加重，且积分未减少或者有所升高。总有效率为临床治愈率、显效率和有效率的总和。(2)ACI疗效标准：参照美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估，具体标准如下：NIHSS评分比治疗前下降>90%～100%为基本治愈；NIHSS评分比治疗前下降>45%～90%为显效；NIHSS评分比治疗前下降18%～45%为有效；与上述标准不符记为无效。总有效率=(基本治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.3观察指标 (1)对比两组LEDVT、 ACI疗效及治疗前后凝血功能变化[D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)水平]。取晨起空腹5 mL静脉血，经全自动凝血分析仪对D-D、FIB水平进行检测。(2)比较治疗前后两组生活质量，利用脑卒中影响量表(SIS)予以评估，其分为8个维度，即移动能力、力气、记忆与思维、手功能、情绪、交流、参与及日常生活活动(ADL)/工具性日常生活互动(IADL)等，总分为0～100分，分值越高，则生活质量越高。(3)采用NIHSS评估两组治疗前后神经缺损状况，其包括11个条目，即意识、面瘫、凝视、共济运动、运动状况、语言表达能力、感觉、构音障碍、视野、远端肢体功能及忽视症等，总分值为0～42分，其中小于或等于1分为接近正常或者正常，2～<5分为轻度神经缺损，5～<16分为中度神经缺损，16～<20分为中重度神经缺损，≥20分为重度神经缺损。

2 结 果

2.1两组 LEDVT疗效 比较 B组LEDVT总有效率为93.02%，大于A组的72.50%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组LEDVT疗效比较[n(%)]

2.2ACI疗效 B组ACI总有效率为90.70%，A组为85.00%，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对比两组ACI疗效[n(%)]

2.3两组治疗前后NIHSS评分比较 两组治疗前、治疗后NIHSS评分相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后两组NIHSS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分比较分)

2.4两组治疗前后凝血功能比较 治疗前、治疗后两组D-D、FIB比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组D-D、FIB均小于治疗前，且B组低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5两组治疗前后SIS评分比较 治疗前两组SIS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组SIS评分高于治疗前，B组高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组治疗前后凝血功能比较

表5 两组治疗前后SIS评分比较分)

3 讨 论

ACI占全部脑梗死的80%，是因脑部血液供应产生异常，导致缺血氧引发局限性脑组织缺血性坏死或者脑软化神经综合征，其治疗关键在于尽快疏通阻塞血管及挽救缺血半暗带[9]。目前，被公认治疗最为有效的治疗方式为静脉溶栓，但其临床治疗中由于受时间窗限制，致使多数患者无法接受有效、及时的治疗，导致预后效果欠佳，进而对患者日常生活产生不良影响。此外，抗血小板聚集及抗凝治疗和脑保护治疗属于临床常用治疗方式，其中抗血小板聚集药物包括阿司匹林、氯吡格雷等，而阿司匹林是临床既往标准用药，但相关研究结果显示，其受药物耐受等多种因素影响，临床治疗效果无法达到理想效果，所以需寻找安全、有效、不受时间窗限制的治疗方案，以提高临床治疗效果。本研究中对比2种治疗方案结果显示，B组ACI总有效率为90.70%，与A组(85.00%)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且两组治疗前、治疗后NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后两组NIHSS评分低于治疗前，差异无统计学意义(P>0.05)，说明阿加曲班与低相对分子质量肝素钙对于脑神经具有明显改善作用，但二者间无显著差异，分析其原因可能与样本量较少及均有抗血小板药物辅助治疗有关。

LEDVT属于ACI常见并发症，其形成高危因素为血流瘀滞和血液呈高凝状态，由于静脉血的流速较慢，加之ACI后的肢体制动，致使凝血酶、其他凝血因子异常聚集，LEDVT发病风险提高。本研究中，对阿加曲班及低相对分子质量肝素钙治疗LEDVT的效果进行对比结果分析发现，B组LEDVT总有效率为93.02%，大于A组的72.50%，差异有统计学意义(P<0.05)，说明与低相对分子质量肝素钙联合氯吡格雷对比，阿加曲班联合氯吡格雷对于LEDVT治疗效果更为确切，其主要与药物作用机制有关。氯吡格雷属于抗血小板聚集类药物，可选择性对腺苷二磷酸(ADP)和血小板受体结合产生抑制效果，并对ADP所介导的糖蛋白复合物活化产生抑制效果，从而起到抗血小板聚集作用，缓解血液高凝状态，减少血栓形成[10]。低相对分子质量肝素钙属于抗凝血酶肝素类药物，对血小板聚集产生抑制效果，改善血液高凝状态，但易引发血小板减少症，进而增加出血风险[11]。阿加曲班属于新型的凝血酶抑制剂，可逆性和凝血酶的活性位点相结合，且对于抗凝血酶无依赖性，直接和凝血酶结合，进而灭活其活性，进而降解FIB，减少D-D水平，从而达到改善血栓症状，提高治疗效果的目的。且其抗凝作用在静脉滴注后即可起效，半衰期相对较短，约39～51 min左右，不受性别、年龄及肾功能影响。在停止用药后，可迅速停止抗凝效果，减少颅内出血等相关出血性经并发症发生率，安全性相对较高，此外，因阿加曲班的相对分子质量相对较小，极易进至血栓内部，进而直接灭活已和纤维蛋白结合凝血酶，对于陈旧性血栓具有治疗效果[12-13]。阿加曲班具备良好剂量耐属性，于相当宽剂量范围或者抗栓浓度范围内均无出血等相关不良反应发生，且无显著辅助作用，其通过肝脏代谢，经胆汁粪便排出，当肾功能不全时，无需缩减用药量，但肝功能异常是需加强监测，并予以适当缩减用药量[14]。阿加曲班与氯吡格雷经不同途径，协同配合，提高抗血栓效果。此外，FIB通过FIB受体和邻近血小板相结合，进而促使血液黏度提高及加快血小板聚集，促进血栓形成，血栓形成后激活纤溶系统，继而促进交联纤维蛋白的形成，而D-D属于交联纤维蛋白降解物，其水平的高低反映血液黏度状况，从侧面反映出血栓严重程度[15]。本研究结果显示，治疗后两组D-D、FIB均小于治疗前，且B组低于A组(P<0.05)，再次证实阿加曲班联合氯吡格雷治疗LEDVT的效果更为显著。此外，本研究针对入院患者的生活质量予以评估，结果显示，治疗后两组SIS评分高于治疗前，B组高于A组(P<0.05)，说明低相对分子质量肝素与氯吡格雷联合治疗方案、阿加曲班与氯吡格雷联合治疗方案均可改善患者的生活质量，但阿加曲班与氯吡格雷联合治疗方案改善程度更为显著，患者更易接受和推广。

综上所述，与低相对分子质量肝素钙联合氯吡格雷对比，阿加曲班联合氯吡格雷对于ACI治疗效果更佳，可改善凝血功能，提高患者的生活质量，且对于LEDVT治疗效果更为确切，具有较高临床应用价值，值得推广应用。本研究不足之处在于选例相对较少，且研究时间较短，对于本研究中结果仍需予以进一步研究。