中国社区老年人脑钠肽水平与衰弱指数的关系

陈泽坤，石建明，王笑峰，蒋晓燕

(1.同济大学医学院，上海 200092；2.如皋市人民医院长寿研究所，江苏 226500；3.复旦大学人类表型组研究院，上海 200082)

随着人口老龄化进程加快，衰弱已经吸引了越来越多的关注。衰弱通常被认为是一种特征，其状态是生理储备减少，以及由年龄增长带来的缺陷而导致的对应激源的抵抗力的消失[1]，并导致了多个不良健康结局，包括跌倒、住院、失能、死亡等[2]。目前老年人衰弱患病率很高，研究衰弱的病因及其生物标志物对于预防上述这些不良结局有重大意义。

关于衰弱的风险因素的研究目前已取得很大的进展[3-5]，涉及社会人口学统计学、临床、生活方式、分子等方面。比如，分子水平包括了性激素下降、IGF下降以及炎症等风险因素[3]，但是由于衰弱的防控尚不理想，风险因素方面人们依然在探索。

脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)具有多种生理功能，包括舒张血管，促进利尿，抑制交感神经系统和几种激素系统(如肾素-血管紧张素-醛固酮系统)以及对与心血管系统相关的生理机制的抑制和促进作用[6]。BNP是由心肌响应心肌张力和增加的血管内容量而释放的，可为心力衰竭的诊断提供准确的测试[7-9]。与BNP等摩尔释放到循环中的N端-pro-B型利钠肽(NT-proBNP)的N末端也广泛用作BNP的替代标志物[10]，综述表明，BNP和NT-proBNP具有高敏感性，在诊断心力衰竭方面有重要价值[11]。另外有综述指出，BNP和NT-proBNP均能预测全因死亡率[11]。此外，在急性冠状动脉综合征中，NT-proBNP具有免疫调节作用，并为患者的预后提供重要信息[13]。

最近有研究提示血浆BNP升高与老年人社区中衰弱表型有关，并且与握力和步行速度成反比[14]。也有学者报道，低水平的NT-proBNP与更好的躯体能力(健康衰弱的重要组成部分)相关，也就是说较高水平的NT-proBNP可能会有加速衰弱表型定义的衰弱的风险[15]。因此本研究假设BNP和衰弱指数定义的衰弱之间也存在关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究使用了中国江苏省如皋长寿与衰老研究中的子队列。已经其他文献中提供了详细的说明[16]。于2014年11月—2014年12月在如皋市江安镇31个村随机抽取年龄70～84岁老年人，最终招募了1788 名参与者(91.2%)。随访在1.5年后、3年后和5年后进行，以重复测量基线变量以及收集发病率和死亡率数据。

协变量包括人口学(性别、年龄)、婚姻状态、教育程度、职业。婚姻状态被二分类为目前在婚的和其他。教育程度被二分类为文盲和非文盲(有过1年及以上教育经历)。职业被二分类为农民和其他。

其次，在课堂中教师主要根据学生的学习情况，进行引导并答疑解惑。基于课下已完成课程相关内容的自主学习，对城市经济学课程知识点有所掌握，课上主要针对课下大多数学生遇到的集中问题进行讲解。结合课前安排任务，教师可以在课堂上安排小组讨论、小组汇报以及组间交流和答疑等形式组织课堂教学，对课程中的知识要点进行系统化梳理，引导学生开展探究式学习和协作式学习，促进学生完成知识结构的更新和巩固，实现对知识内容的内化。

1.2 衰弱指数

所有参与者的空腹血样均由训练有素的护士在调查当天上午采集。脑钠肽(pg/mL)由如皋市人民医院生物化学实验室技术员测定。作为分类资料分析时，BNP被分为两类：正常水平(≤100pg/mL)和高水平(>100pg/mL)。

Spearman相关分析显示经对数转换的BNP与衰弱指数分值之间存在正相关(r=0.155,P<0.001),见图1。

1.3 脑钠肽

按照Rockwood等[17]和Searle等[18]推荐的标准步骤,选取了40个健康缺陷条目，包括日常生活行为能力(基础的和工具性的)、共病、认知及心理功能等来构建衰弱指数。具体说来，每一个缺陷根据答案被赋予0到1分的分值代表它的严重程度，如问题：“吃饭是否需要帮助？”，回答“完全独立完成”则被赋予0分，“需要一些帮助”被赋予0.5分，“完全需帮助”被赋予1分。本研究将评估认知功能的长谷川量表分值(HDS-R score)转换为4水平变量：如果HDS-R≥31，则赋值0分；如果HDS-R在22和30.5之间，则赋值0.33分；如果HDS-R在10.5和21.5之间，则赋值0.67分；如果HDS-R≤10，则赋值1分。本研究将评估抑郁症状的老年抑郁量表分值转换为3水平变量：如果GDS-15≥8，则赋值1分；如果GDS-15在6和7之间，则赋值0.5分；如果GDS-15<6，则赋值0分。将所有分值累加并除以40，将得到一个0到1的衰弱指数。

研究对象平均年龄为(77.9±4.1)岁，52.2%(n=757)为女性。目前研究对象中65.9%为在婚，53.5%为非文盲。大约21.7%(n=314)的人群为BNP高水平组(BNP>100pg/mL)。衰弱指数平均值为0.15±0.09。在1449名受试者中，20.1%的老年人群为衰弱，48.2%为衰弱前期。衰弱的人群平均年龄更大，女性居多，文盲居多，农民居多，BNP也更高(P<0.001)，研究人群基本特征见表1。

当时村里日子好的人家有住新瓦房的，就是住草房的，沿房檐起也要上三五排瓦，但于叔家还住着三间纯草房。他们能腾出西屋接纳我俩，很不简单的——因为山里闭塞，最早是说我们这些学生是在城里犯了错误下放来的，所以许多人家都不愿招惹。但于叔于婶不怕，住到一起，他们待我俩如自家孩子，我们很快成为一家人。那三间草房，也就是我俩温暖的家。

1.4 协变量

在本筛选过程中，本研究纳入第三次调查时年龄在70～89岁的1832名志愿者；同时，剔除自变量脑钠肽及因变量衰弱指数数据不全者共383名，最后纳入分析了1449名老年人。招募人群与纳入人群在年龄、性别、职业、婚姻状况、教育水平方面差异无统计学意义(P>0.05)。

宪法意识不会自发产生，必须通过专门的培养才得以形成。提升宪法意识是学习和宣传宪法，深化法制教育，培育卓越法治人才的内在要求。为提升大学生的宪法意识，引导大学生树立社会主义法治理念，可以从以下三个方面提升大学生宪法意识。

1.5 统计学处理

综上所述，本文所提模型主要从4个方面进行了改进：组建决策专家团队，确定候选方案集与评估指标；组织各专家利用CFGJ刻画不确定应急决策信息，并将CFGJ等价转换为PD-HFLTS；提出一种新的基于PD-HFLTS的冲突检验与调整算法对各专家所给决策信息进行检验与调整；提出一种新的基于DEMATEL与ANP的关联权重确定方法确定评估指标关联权重；提出一种基于前景理论的TOPSIS排序方法对候选方案进行择优。

2 结 果

前一天妻子跟我说，要去省立医院看皮肤病。我说，你想去你去吧。不想妻子自投罗网，像是走进鬼门关。那一刻，医院人多嘈杂，大姐坐身边，妻子却似孤身一人待在一座孤零零的荒岛上面。

表1 在中国老年人群中按照衰弱指数定义的衰弱分组后的特征Tab.1 Characteristics of the study participants according to FI-defined frailty groups in an elderly Chinese population

按照Hoover等[19]和Blodgett等[20]的推荐，将衰弱指数转换成一个三水平的变量：如果衰弱指数≤0.10则为“正常”；如果衰弱指数在0.10和0.21之间则为“衰弱前期”；如果衰弱指数>0.21则为“衰弱”。

图1 Log BNP与衰弱指数显著正相关Fig.1 Log BNP was significantly correlated with FI

BNP与衰弱之间的关联分析结果见表2。相比于BNP正常水平组，BNP高水平组的衰弱风险度为2.19(95%CI:1.54～3.12)。进一步的协变量调整如年龄、性别、婚姻状况、教育程度、职业等，这些关联的显著性仍然存在。将BNP水平按四分位数分类再进行分析，发现结果类似。BNP每增加1个标准差，衰弱的风险是1.27倍(95%CI 1.07～1.51)。本研究同时也做了BNP与衰弱前期的关联分析，但是未发现差异有统计学意义(P>0.05，结果未展示)。

表2 BNP与衰弱指数定义的衰弱关联的Logistic回归分析Tab.2 Association between BNP and FI-defined frailty

3 讨 论

本文首次发现老年人群BNP的升高与衰弱指数定义的衰弱之间相关，因此认为BNP是衰弱的一个生物标志物。目前对于衰弱的测量都是以患者自报的形式以及对其进行一些检查，因此无论是从衰弱表型或者是衰弱指数来说，测量都是相对主观且不容易。而BNP作为血液里的分子标志物，可以通过对老年人进行BNP检查，作为老年人衰弱的一个信号，那么对于早期识别衰弱有重大意义。

本研究的结果显示，BNP每增加一个标准差，最高的BNP四分位数，以及升高的BNP，均与衰弱指数定义的衰弱的风险增加相关，这与之前的研究结果一致[14]。Yao等[14]发现，BNP升高与表型定义的衰弱前和衰弱状态均显著相关，与低握力、步速慢也同样相关。

就宋刻本《全芳备祖》编者署名方式可知，陈景沂名“咏”字“景沂”的说法决不可靠。宋刻本每卷卷首第二、三行题编辑与订正者分两行齐头书写：“江淮肥遯愚一子陈景沂编辑；建安祝穆订正”。众所周知，“祝穆”名“穆”字“和父”，如果“陈景沂”三字是其姓和字的话，则“祝穆”也当改为“祝和父”，意义和字数便完全对应。而实际是，“陈景沂”三字，“祝穆”两字，中空一格，并列书写，可见“景沂”与“穆”一样，是名而非字。

BNP不仅与衰弱相关，有研究报道还与躯体功能相关。Nishiguchi等[21]发现了对数转换后的BNP不仅与躯体衰弱显著相关，并且与步速慢也显著相关。Kuh等[15]也发现低水平的NT-proBNP与更好的躯体能力相关。Petra等[22]也发现NT-proBNP较高的老年人在基线时具有较高的ADL失能评分，并且ADL失能评分每年都在加速增长。

上述证据表明升高的BNP已经和躯体功能诸如握力、步行速度等相关[14,21-22],而这些正是衰弱的重要组成部分。握力通常都代表着肌肉力量，肌肉力量的降低导致握力降低。有研究显示，BNP水平会随着肌肉的丧失而增加以保护肌肉[23]。因此，升高的BNP导致衰弱可以部分归因于肌肉丢失的作用。升高的BNP可以刺激脂肪组织中游离脂肪酸的释放，游离脂肪酸的过度释放可能会损害胰岛素敏感性并引起心肌毒性[24]。此外BNP的升高可能还会增加骨骼肌的能量消散和氧化能力[24]。

本研究最大的优势就是这是一个基于人群的研究设计。但是由于这是一个横断面研究，只能提示BNP是衰弱的一个生物标志物，不足以进行因果推断。

综上所述，本结果表明，BNP与中国老年人群的衰弱相关，这进一步强调了心脏相关生物标志物可用于表征中国衰弱老年人群，如果未来得到验证，那么BNP可以作为潜在的早期预测衰弱的因素及躯体功能下降的一个替代终点[15]。为了验证本次研究结果，未来需要对BNP和衰弱进行纵向研究，从而增进BNP与衰弱之间关系的了解。