33 398例次肾移植术后高血压患者降血压药物利用分析*

李丹，秦舟，吴斌，徐珽

[1.四川大学华西医院临床药学部(药剂科)，成都 610041；2.四川大学华西临床医学院，成都 610041]

心血管事件(cardiovascular events，CVE)是器官移植后常见并发症，也是导致移植受者死亡的主要原因[1]。高血压是器官移植术后常见的CVE并发症，尤其是肾移植术后患者，发病率高达70%～90%[2]，远高于普通人群(男性28.9%、女性26.9%)[3]。研究显示，移植后收缩压每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，CVE发生率增加32%，患者死亡率增加13%[4]；术后1年内动脉压每升高10 mmHg，移植肾失功风险增加30%[5]；高血压已威胁到移植器官功能和患者存活。

目前，已有较多针对器官移植术后高血压降压治疗的随机对照试验(RCT)报道，也不乏基于原始研究展开的二次研究，治疗药物主要涉及钙通道阻断药(calcium channel blockers，CCB)和血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)和血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)[6-7]；笔者较少见β受体阻断药(beta-receptor blockers，βB)、α受体阻断药(alpha-receptor blockers，αB)和利尿药(diuretics，DU)研究。2019年版《中国实体器官移植术后高血压诊疗规范》指出，应结合患者病情、发病因素，综合考虑降压药物有效性、耐受性、代谢和相互作用等制定个体化降血压方案，推荐首选CCB类药物[8]。

因此，本研究拟基于《医院处方分析合作项目》的多中心数据，对肾移植术后高血压患者的降血压药物真实使用情况进行分析，展现目前我国肾移植术后高血压患者的药物治疗现状，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 数据来源于《医院处方分析合作项目》[9]，数据主要字段包括：地区、时间、处方编号、药品通用名、药品规格、给药途径、取药数量、用法、一次用量、金额、性别、年龄和诊断等，因项目数据已对患者信息进行模糊处理，无需经伦理委员会审查。本研究以北京、上海、广州、杭州和成都5个地区共40家三级医院(不含军队医院)为研究对象，采用随机抽样方法，每个季度随机抽取上述地区医院10个工作日的处方，抽样时间为2015年第1季度—2018年第4季度。数据提取分2步：①疾病诊断限定：肾移植、移植肾、换肾、肾联合移植、肾腹部移植、肾移植、肾RT术后、KT术后、肾脏移植；②药品通用名限定：指南[3，8]提及所有降压药品种，复方制剂除外。

1.2数据处理 ①剔除肾移植供者数据。②药品分析时，将药品归类为CCB、ARB、ACEI、βB、αB、DU和其他7类；处方日剂量(prescribed daily dose，PDD)=规格×用法×一次用量；基于2018版WHO ATC&DDD索引系统[10]和药品说明书确定限定日剂量(defined daily dose，DDD)；以PDD/DDD值评价药物日用量水平。③患者信息分析时，基于唯一识别码(处方编号)去除重复值，得到患者唯一就诊例次数据。④采用Microsoft Excel 2016版软件进行数据整理和统计图表绘制，计数资料以绝对数和构成比表示，计量资料以中位数(median，M)和四分位间距(interquartile range，IQR)表示。

2 结果

2.1患者基本信息 经过第1步“疾病诊断”限定，提取得到数据319 859条，剔除供者后剩余药品记录317 204条(去重后得就诊患者79 266例次)；经第2步“药品通用名”限定，得到含降血压药品记录54 370条(去重后得就诊患者33 398例次，占所有肾移植就诊患者的42.13%)。

33 398例次使用降血压药物的肾移植患者基本信息见表1。其中，成都地区患者最多(42.20%)，北京最少(不含军队医院)。男女比例为2.56：1。中位年龄43岁，成都地区抽得患者中位数年龄最低(39岁)，北京地区中位数年龄最高(56岁)，41～64岁年龄段患者占比最高(50.93%)。患者主要来自于门诊(81.94%)。2015～2018年，就诊患者人数逐年上升。75.71%肾移植患者在使用降血压药物时没有记录高血压诊断。

2.2降血压药物构成 33 398例次患者涉及用药记录54 370条，7大类，39个品种(表2)。

CCB类处方量最大(41.69%)，其中二氢吡啶类CCB(dihydropyridine calcium channel blockers，dCCB)占31.15%，以硝苯地平、氨氯地平和非洛地平为主；非二氢吡啶类CCB(non-dihydropyridine calcium channel blockers，ndCCB)占10.54%，以地尔硫为主；4种药物的中位处方金额分别为173.60，144.48，136.80和149.45元，中位PDD/DDD值均为2。

ARB类处方量位居第二(24.86%)，以缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦为主，3种药物的中位处方金额分别为274.40，229.60和161.00元，中位PDD/DDD值均为2。

βB类处方量位居第三(21.16%)，以美托洛尔、比索洛尔和阿罗洛尔为主，3种药物的中位处方金额分别为24.60，102.90和204.60元，中位PDD/DDD值分别为0.32，1.00和1.00。

余下4类共占12.30%，DU类、ACEI类、αB类和其他类分别以呋塞米、贝那普利、特拉唑嗪、可乐宁处方数量最多。

2.3各地区降血压药物使用情况 处方量前10位降血压药物地区比较情况见图1。

表1 各地区肾移植术后高血压就诊患者基本信息

表2 肾移植术后高血压患者降血压药物利用信息

续表2 肾移植术后高血压患者降血压药物利用信息

2.3.1各地区药物处方数量占比比较 缬沙坦(40.13%及15.46%)、硝苯地平(33.27%及29.43%)及美托洛尔(15.49%及37.23%)是成都、广州地区处方量前3的降压药物；杭州地区为美托洛尔(22.02%)、氨氯地平(14.49%)、非洛地平(8.16%)；上海地区为氯沙坦(30.19%)、氨氯地平(27.11%)、美托洛尔(13.64%)。

2.3.2各地区药物处方金额比较 缬沙坦(274.40及154.35元)、氯沙坦(243.60及225.40元)、氨氯地平(239.12及149.40元)是成都、广州地区处方金额前3的降压药物，杭州、上海地区为氯沙坦(190.12及241.08元)、缬沙坦(136.92及180.95元)、厄贝沙坦(114.24及151.20元)。

2.3.3各地区药物PDD/DDD值比较 成都、广州、杭州、上海四地区氯沙坦PDD/DDD中位值均>1。此外，上海及成都地区非洛地平PDD/DDD值>1，成都地区硝苯地平、缬沙坦、氨氯地平、厄贝沙坦>1。

2.4各地区降血压药物联用比较 33 398例次患者处方中，单降压药处方占总处方量的56.37%，2种及以上降压药物联用占43.63%。其中，2种及以上药物联用处方构成比成都>广州>北京>杭州>上海(表3)。

图1 各地区肾移植术后高血压处方量前10位降血压药种类比较

表3 各地区肾移植术后高血压联合用药情况

成都、广州、杭州、上海4个地区处方量前20的用药方案比较见图2。成都地区最常用的单药降压方案是dCCB(17.30%)，广州地区为βB(15.32%)，杭州地区为ndCCB(36.79%)，其次为dCCB(7.93%)，上海地区为ARB(29.91%)。成都、上海地区最常见的双联用药形式为ARB+dCCB(14.68%及11.48%)，广州地区为dCCB+βB(10.04%)，杭州地区为dCCB+ndCCB(5.48%)，其次为dCCB+ndCCB+βB(4.23%)。

3 讨论

研究基于药物利用分析方法，对2015—2018年我国5个城市33 398例肾移植术后高血压患者进行分析，结果显示以41～64岁年龄段、门诊患者居多。

3.1降压药用药诊断分析 75.71%肾移植患者在使用降血压药物时没有记录高血压诊断。目前肾移植术后患者降压治疗中该问题常见，尤其是门诊患者开药。肾移植患者术后并发症常较多，门诊开药时常未完善所有诊断，可能造成诊断与用药不符。

3.2降压药品种分析 常用降血压药物包括CCB、DU、βB、ACEI、ARB、αB，均可用于肾移植受者。且降压药大部分经肝脏代谢，在肾移植术后高血压患者中无需调整剂量[8]。

dCCB为临床最常用降压药，也是《2017美国成人高血压预防、检测、评估和管理指南》中建议肾移植术后高血压患者首选的降压药[11]。

ARB类药物用药频度也较大，其处方量位列第二，且处方金额较高。RAS抑制剂对移植术后蛋白尿或心功能不全患者有益，但其可造成肾小球滤过率降低、肌酐升高[12]，干扰术后初期移植患者肾功能的判断，故不建议术后初期使用。

3.3药物剂量分析 PDD/DDD值可整体评估药物处方剂量。在临床常用的10种降压药中，各地区氯沙坦PDD/DDD值均>1。另外成都地区硝苯地平、缬沙坦、氨氯地平、非洛地平、厄贝沙坦及上海地区非洛地平PDD/DDD值>1。但各品种平均剂量均在《2017美国成人高血压预防、检测、评估和管理指南》[11]《高血压合理用药指南》[15]推荐剂量范围内，使用剂量基本合理。

3.4降血压药物联用的合理性 由于肾移植患者术后高血压的致病机制较多，且患者常联合使用以CNI为基础的多种药物，单药降压效果通常欠佳。常需联合用药，通过多种机制达到降压效果，可减少所需的单药剂量，并平衡部分药物的不良反应[8]。本次分析的33 398例肾移植术后高血压患者中，最常用的联合用药方案是dCCB+ ARB(9.47%)及dCCB+ βB(7.25%)，均为《中国高血压防治指南》推荐优化联合治疗方案[3]。但也存在非常规推荐的联合用药方案，如ACEI+ARB(0.59%)。两类药物均作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，多项临床试验指出，ACEI及ARB类药物联用在控制血压方面较单药使用获益没有增加，且增加患者急性肾损伤和高钾血症的风险[16-18]，不推荐联合使用[11]。

图2 各地区肾移植术后高血压处方用药方案比较

本研究也存在以下不足：①由于此次处方抽取未涉及军队医院，北京地区数据量较少，不足以反映北京地区用药情况；②限于处方分析项目数据，无法从提取数据中将术前高血压与术后高血压分离；③由于各地抗高血压药复方制剂品种不尽相同，本次处方数据处理未纳入抗高血压药复方制剂；④未对特殊人群(如儿童、老年人、合并肝功能不全患者等)的用药合理性进行单独分析。

综上，基于对我国5个城市33 398例肾移植术后高血压患者降血压药物的数据分析，各地区降血压药物使用基本合理，但在疾病诊断记录及药物剂量方面仍需进一步加强管理，需在相关临床应用疗效证据的支持下严格控制，避免因剂量过大导致不良反应增多等问题。