不同剂量枸橼酸咖啡因对呼吸暂停早产儿肠道菌群影响的观察

肖建佳

(福建省泉州市安溪县医院新生儿科，福建 泉州 362400)

早产儿呼吸暂停(AOP)是早产儿常见病，主要为呼吸中枢系统发育不成熟、呼吸系统结构不完善所致[1]。目前临床上，枸椽酸咖啡因是AOP治疗的首选药物，其属于甲基黄嘌呤类制剂，主要通过兴奋呼吸中枢而发挥治疗作用，但关于其最佳应用剂量目前尚无明确规定。有研究报道[2]，部分患儿应用枸椽酸咖啡因后并发呕吐、腹胀等喂养不耐受现象。针对此情况，相关文献指出[3]，AOP发生会导致患儿肠道功能紊乱，再加上治疗AOP的相关药物使用也可能会打破肠道菌群平衡，进而影响患儿预后。现探讨不同剂量枸橼酸咖啡因对呼吸暂停早产儿肠道菌群的影响，本研究选择80例AOP患儿进行不同剂量维持量枸椽酸咖啡因治疗的分组研究，以观察对呼吸暂停早产儿肠道菌群的影响，旨在保证临床治疗安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得医院医学伦理委员会批准[2019审(5)号]，经患儿家长自愿签订知情同意书。利用随机分组研究法对我院在2019年1月-2020年12月收治的80例呼吸暂停早产儿进行研究，每组早产儿均40人。A组进行低剂量维持量枸橼酸咖啡因治疗，该组新生儿男性15人，女性25人，胎龄28～32周10例，32～34周15例，34+1～36+6周15例，入院日龄为(12.58±0.99)h，合并呼吸窘迫综合征18例，脑出血I-II级3例，感染2例，宫内窘迫3例；B组进行高剂量维持量枸橼酸咖啡因治疗，该组新生儿男性23人，女性17人，胎龄28～32周11例，32～34周16例，34+1～36+6周13例，入院日龄为(12.89±0.82)h，合并呼吸窘迫综合征16例，脑出血I-II级4例，感染3例，宫内窘迫2例。两组性别、胎龄、入院日龄、合并症等差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

入院后按新生儿常规护理，予监护、营养支持、对症处理。

在上述治疗基础上，A组采用低剂量维持量枸橼酸咖啡因(善萌，国药准字H20163401，成都苑东生物制药股份有限公司，规格1mL∶20mg)治疗，首次用药给予20mg/kg负荷剂量+3mL 5%葡萄糖溶液混匀静滴，持续泵入30分钟。24小时后以5mg/kg剂量+3mL 5%葡萄糖溶液混匀维持，30min内泵完。每24h用药1次。

B组予以高剂量维持量枸橼酸咖啡因(同上)治疗，首次用药给予20mg/kg负荷剂量+3mL 5%葡萄糖溶液混匀静滴，持续泵入30分钟。但在24小时后予以10 mg/kg剂量+3mL 5%葡萄糖溶液混匀维持，24小时用药1次。

两组患儿均入院24小时内使用，连续治疗直至呼吸暂停消失3天以上。

1.3 观察指标

1.3.1比较两组呼吸暂停治疗总有效率

疗效判断标准[4]：显效：新生儿呼吸暂停症状全部消失；有效：新生儿呼吸暂停情况有所改善；无效：新生儿呼吸暂停症状没有得到改善。

1.3.2比较两组患儿治疗后第1天、第3天呼吸暂停发作次数、严重程度。严重程度分为1～4级，相应级别记1～4分，既1～4级评分法[5]，1分：呼吸暂停发作自行恢复；2分：呼吸暂停发作时给予鼻前部氧气刺激方可缓解；3分：呼吸暂停发作后通过足底刺激后才恢复；4分：需通过复苏气囊-面罩加压给氧辅助通气才能恢复自主呼吸。

1.3.3比较两组患者治疗第1天、第7天肠道菌群数量变化情况。收集患儿大便作为检测样本，采用粪便培养法进行测定，将粪样本接种到麦康凯琼脂平板上，在温度37℃条件下孵育24小时，测定细菌的种类并计数。

1.4 数据处理

应用SPSS 19.0统计学软件，计数资料用率(%)表述，予以χ2检验；计量资料以(均值±标准差)表述，同一组内前后对比予以配对样本t检验，两组对比予以独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组呼吸暂停新生儿临床疗效情况比较

A组的呼吸暂停治疗总有效率95.00%，与B组总有效率97.50%比较，组间差异不明显(P>0.05)，见表1。

表1 两组呼吸暂停早产儿临床疗效情况比较[n(%)]

2.2 两组早产儿治疗后第1天、第3天呼吸暂停发作次数、严重程度比较

治疗第1天，两组呼吸暂停发作次数及其严重程度评分比较无明显的差异(P>0.05)。治疗第3天，两组呼吸暂停发作次数及其严重程度评分均较治疗第1天显著减轻(P<0.05)，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组早产儿治疗后第1天、第3天呼吸暂停发作次数、严重程度比较

2.3 两组新生儿肠道菌群变化情况比较

治疗第1天，两组肠道革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性球菌、革兰阴性杆菌计数比较无明显的差异(P>0.05)。治疗7天后，A组肠道革兰阳性球菌、革兰阴性球菌计数显著少于B组，革兰阴性杆菌计数显著多于B组(P<0.05)，而革兰阳性杆菌计数组间差异不明显(P>0.05)，见表3。

表3 两组新生儿肠道菌群变化情况比较株)

3 讨论

早产儿呼吸暂停是早产儿常见的并发症，临床表现为患儿呼吸停止≥20s，伴有心动过缓(<100次/分)和发绀(指经皮血氧饱和度≤80%)，常常伴皮肤苍白、肌张力下降等，造成机体在缺氧的情况下可导致脑部、肾脏、胃肠等重要脏器血流灌注阻力变大，血流速度减慢。而机体在应激状态下会优先维持脑部等重要器官血液供应，这就使得胃肠最先受累，且受累程度最为严重[6]。因此，早期有效的治疗早产儿AOP非常重要。AOP发生发展与呼吸中枢调节功能不成熟有关，在这个阶段治疗AOP药物主要是黄嘌呤类药物，最常用的是枸橼酸咖啡因和氨茶碱。前者以其半衰期长，血药浓度波动小[7]，安全性高等优点成为AOP治疗指南中的首选药物。

枸橼酸咖啡因通过刺激呼吸中枢，拮抗腺苷、增加膈肌收缩，能显著降低呼吸暂停发生频率，其适应症得到临床公认。临床常用枸橼酸咖啡因负荷量20～40mg/kg，静脉给药(30min)，或口服给药；维持量5～10mg/kg，每24小时1次。本研究采用负荷量20mg/kg，静脉给药(30min)，维持量，低剂量5mg/kg，高剂量10mg/kg，每24小时1次。本研究表明，A组的呼吸暂停治疗总有效率95.00%，与B组总有效率97.50%比较差异不明显(P>0.05)。治疗第3d，两组呼吸暂停发作次数及其严重程度评分均较治疗第1d显著减轻(P<0.05)，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示低剂量与高剂量维持量枸椽酸咖啡因治疗AOP的效果相当，均能够有效缓解患儿病情。

但需注意，新生儿的脏器功能发育尚不成熟，机体功能较弱，特别是早期肠道菌群的建立对摄食以及体格发育的稳定状态具有重要意义。另有研究报道[8]，无论是外源性因素还是内源性因素，均可以打破新生儿肠道菌群平衡状态，不利于患儿疾病恢复。因此，在AOP患儿治疗过程中重视患儿肠道菌群平衡调节至关重要。张三红[9]的研究报道，部分呼吸暂停早产儿应用枸椽酸咖啡因后，会出现不同程度的胃肠道不良反应，如胃潴留、腹胀、呕吐等，其认为这可能是枸椽酸咖啡因使用期间使机体氧耗量增加，从而影响机体重要器官的氧供，会使肠动脉的血流速度减低，影响胃肠道功能。本研究从肠道菌群计数角度进行研究，发现治疗7天后，两组的革兰阳性球菌、革兰阴性球菌均较治疗第1d显著升高，但A组革兰阳性球菌、革兰阴性球菌计数显著少于B组，革兰阴性杆菌计数显著多于B组(P<0.05)，而革兰阳性杆菌计数组间差异不明显(P>0.05)，提示低剂量或高剂量的维持量枸椽酸咖啡因均可影响AOP患儿的肠道菌群，但与高剂量维持量相比，低剂量维持量枸椽酸咖啡因对患儿肠道菌群的计数变化影响相对更小。枸椽酸咖啡因可对迷走神经产生直接作用，抑制相关神经信号传导，影响神经信号诱导宿主摄取特定事物以使肠道菌群平衡，故可影响消化系统组织脏器及其腺体分泌，使得消化系统对革兰阳性球菌、革兰阴性球菌计数明显增多，而革兰阴性杆菌繁殖所需的营养吸收效率下降，使该菌群计数显著减少[11]。与此同时，有研究发现[12]，与抗菌药物不同，枸椽酸咖啡因能够直接杀灭肠道菌群有益菌，也可能通过影响肠道菌群植入的动力学特点而间接性影响肠道菌群平衡。王丽晔[12]的动物实验也发现，枸椽酸咖啡因能够干扰实验大鼠肠道微生物区系建立，致使肠道菌群生长受限。而枸椽酸咖啡因对患儿肠道菌群的影响呈现剂量依赖性，使用枸椽酸咖啡因剂量越小，对肠道菌群的影响就愈低，安全性相对较高。但不容忽视的是，由于本次研究纳入的样本量相对较少，且随访观察时间较短，可能存在统计学偏倚，而且本研究未对患儿喂养不耐受情况进行分析研究，但高剂量维持量枸椽酸咖啡因的肠道菌群的影响是相对较大，需引起临床重视。

综上所述，枸椽酸咖啡因高剂量(10mg/kg)维持量、低剂量(5mg/kg)维持量治疗早产儿呼吸暂停临床效果相当，均可以有效减少AOP发作频率，减轻病情严重程度，但高剂量维持量因影响肠道血供，造成肠道缺血缺氧，影响肠道菌群建立，因此在保证疗效的情况下应该减少使用剂量，保障治疗安全性。