临床药师参与1例颈深间隙感染并脓毒性休克抗感染治疗分析

李学娟，陈泽彬，孙跃玉，郭予雄，陈文颖

(1.深圳市儿童医院，广东深圳 518038；2.广东省人民医院，广东广州 510080)

1 病例资料

患儿，男，1岁，体质量13 kg。因“发热5 d，发现颈部肿物4 d”于2019年6月28日入院。6 d前(6月22日)患儿开始打喷嚏，5 d前(6月23日)发热，伴精神、胃纳差，于当地诊所就诊，给予口服药物治疗(具体不详)。4 d前(6月24日)家属发现其颈部肿大，可扪及质地较硬肿物，表皮发红，皮温高，触压后哭闹明显，伴高热，体温39.5 ℃。2 d前(6月26日)于某市级妇幼保健院住院治疗，热峰达40.7 ℃，发热时伴寒颤，全身花斑纹明显，行颈部B超示双侧颈部淋巴结增大，边界清晰，大小约14 mm×7 mm，皮下组织稍肿胀。生化指标：白细胞计数(WBC)12.04×109/L，血小板(PLT)260×109/L，超敏C反应蛋白(hsCRP)113 mg/L，降钙素原(PCT)8.54 ng/mL，血沉(ESR)110 mm/h；甲型流感病毒、大便肠道病毒71型(EV71)及Cox病毒IgM、MP-IgM、EBV-IgM、ASO等均阴性。诊断 “淋巴结炎，不排除川崎病可能”。给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠及丙种球蛋白20 g冲击治疗。6月28日复查B超示颈部淋巴结肿大较前缩小(12 mm×5 mm)，但仍反复高热，精神、反应转差，感染指标持续升高，复查血常规示WBC 22.67×109/L，中性粒细胞(N)70.8%，PLT 55×109/L，hsCRP 127 mg/L。病情危重，转至广东省人民医院儿科重症加护病房(PICU)进一步治疗。起病以来，患儿精神、反应差，胃纳差。否认食物、药物过敏史。既往史、个人史及家族史无特殊。

入院查体：体温37.4 ℃，脉搏139次/分，呼吸32次/分，血压(BP)110/60 mm Hg。患儿呈急性面容，面色苍白，精神、反应差。双侧颈前淋巴结肿大，融合成片，质地偏硬，表皮稍红，皮温高，触压后患儿哭闹明显，直径约12 mm×5 mm，双侧颌下及颈后、腋窝及腹股沟均可触及数个黄豆大小淋巴结，活动度可，与周围组织无粘连。双侧呼吸音粗，未闻及干湿啰音、心脏杂音。入院诊断：(1)发热、淋巴结肿大待查，①淋巴结炎？②噬血细胞综合征？③川崎病？(2)严重脓毒症；(3)脓毒性休克；(4)鹅口疮。

2 病史及治疗经过

入院第1天(6月28日)18:28入室，体温持续上升至39.5 ℃，四肢冰冷、寒颤，心率(HR)195次/分，循环差，全身花斑纹明显，CRT4s，呈昏迷状，吸气三凹征，听诊双肺呼吸音明显减弱，可闻及喉传导音，考虑上呼吸道梗阻致呼吸困难。查体：双侧颈前淋巴结肿大，融合成片，质地偏硬，表皮稍红，皮温高，触压后患儿哭闹明显，扁桃体双侧无肿大，咽后壁颜色正常；复查B超示颈部淋巴结12 mm×5 mm。立即予气管插管呼吸机辅助呼吸。22:00，BP 60/33 mm Hg，HR 224 次/分，Hb 106 g/L，PLT 19×109/L，考虑脓毒性休克、脓毒性贫血，予0.9%氯化钠注射液扩容、去甲肾上腺素升压、输注血小板等对症支持治疗，给予亚胺培南/西司他丁钠联合万古霉素抗感染治疗。

入院第2天(6月29日)，CT结果显示颈部椎前间隙——上纵隔内、右侧锁骨上窝、右侧腋窝及右侧胸壁软组织感染并脓肿形成。

入院第3天(6月30日)，热峰39.2 ℃，3～4次/天。双侧颈前淋巴结肿大较前稍缓解，直径约9 mm×5 mm。17:30患儿突然出现口唇发绀，神志不清，对刺激无反应，结膜水肿明显，自主呼吸浅弱，两肺较多细湿啰音。踝阵挛阳性，考虑脓毒性脑病可能。耳鼻喉科与口腔科会诊考虑颈部肿物合并感染，感染方案需注意覆盖厌氧菌。继续亚胺培南联合万古霉素抗感染。

入院第4天(7月1日)，颈部+胸腹部CT增强结果显示颈部、上纵隔及右侧腋窝感染并脓肿形成，与6月29日CT结果对比，病灶较前增大，内气体较前减少；颈部多发淋巴结肿大；双肺炎症；双下肺膨胀不全；双侧少量胸腔积液；肝脏肿大；颈胸腹部皮下水肿。

入院第5天，全院病例讨论，患儿仍有发热，最高达39.0 ℃，给予退热药物后体温可下降，在37.5～38 ℃，热峰3～4次/天，不伴寒颤、抽搐。急诊行颈部脓肿切开引流术，吸出血脓性分泌物约50 mL，放置引流管一条。血培养结果提示血链球菌感染，药敏结果提示对克林霉素耐药，对红霉素、头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素敏感，青霉素抑菌圈直径32 mm。继续万古霉素联合亚胺培南/西司他丁、甲硝唑抗感染治疗。

入院第9天，CT平扫+增强结果显示：颈部椎前间隙软组织感染并脓肿形成；病灶整体范围较前增大，气体较前减少；颈部椎前间隙-上纵隔内病灶较前稍缩小；双肺炎症，双下肺膨胀不全，双侧少量胸腔积液，渗出稍减少；肝脏肿大；颈胸腹部皮下水肿较前明显。普外科会诊：予右侧腋前线胸骨角水平处切开纱条引流。颈部脓肿引流液仍多，为暗红色血液。患儿脓肿抽出液培养提示血链球菌感染。增加万古霉素剂量至60 mg/(kg·d)，q6h，加用头孢曲松，继续联合亚胺培南/西司他丁、甲硝唑抗感染治疗。

入院第10天，全院多学科病例讨论(包括临床药师)：(1)诊断较明确，①颈深间隙感染；②脓毒性休克；③脓毒性脑病；④多器官功能障碍；⑤上呼吸道梗阻；⑥肺部感染。(2)临床药师建议调整抗感染治疗方案为：青霉素G每次10万U/kg，q4h静脉滴注、利奈唑胺每次10 mg/kg，q8h静脉滴注，哌拉西林钠/他唑巴坦钠每次112.5 mg/kg，q8h静脉滴注抗感染治疗；(3)外科严密随诊，评估脓肿切开指征，床边B超下穿刺引流。

入院第11～19天(7月8日至7月16日)，7月8日普外科及胸外科会诊，床边B超未见明显暗性区域，有分隔，穿刺后未抽出脓性液体。查体可见胸背部及右侧腋窝张力高，无明显波动感，考虑引流时机尚不成熟。7月 9日至7月13日患儿热峰逐渐下降，颈部引流液逐渐减少，7月13日拔出引流管。7月14日患儿感染明显好转，停用青霉素。改用利奈唑胺口服，继续哌拉西林钠/他唑巴坦钠抗感染。予撤除呼吸机，改低流量吸氧。7月 16日患儿无明显发热，体温波动在37.0～37.5 ℃，HR 120～140次/分，BP(90～110)/(50～60) mm Hg，血氧饱和度98%～100%。黄色脓痰，量较多。查体：神清，精神反应可，右侧胸背部及腋窝隆起局限，触之软，轻微波动感，皮温不高。转至普儿科进一步治疗。

入院第23天(7月23日)，CT平扫+增强结果显示颈部椎前间隙-上纵隔内、右侧锁骨上窝、右侧腋窝及右侧胸壁软组织感染并脓肿形成，与7月6日CT结果对比，上述病灶范围明显缩小；颈部多发淋巴结肿大，大致同前；右肺上叶尖段炎症，双下肺基本复张，双侧胸腔积液较前明显吸收；肝脏肿大，肝内多发异常强化灶；颈胸腹部皮下肿胀较前好转。

入院第32天(7月28日)，患儿神清，精神反应可，家属问答可回应，无发热，HR、BP、血氧饱和度稳定，无呼吸困难，可自行饮食，大小便可。患儿家属要求出院，给予利奈唑胺片130 mg，po，q8h继续巩固治疗。

3 讨论

3.1 初始治疗方案评估

颈筋膜是指包裹颈部肌肉、血管和内脏结构的一组筋膜。不同层面颈深筋膜可组成很多间隙。颈深间隙在不同层面上相互沟通，导致感染播散。颈深间隙感染往往起病急骤，病情未得到控制，可危及生命。依据Uptodate指南，该患儿颈深间隙感染诊断明确[1]。

颈深间隙感染通常由口腔、牙齿、咽部、鼻窦等部位病灶引起，且原发病灶不同，微生物学有一定差异[1]。起病初患儿有上呼吸道感染相关症状，且鼻窦炎和中耳炎等病史不明确，考虑口咽来源可能性大。对于免疫功能正常患者的社区获得性感染，口咽来源常见的致病菌为链球菌、厌氧菌[1]，也可能由金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌引起。万古霉素联合亚胺培南/西司他丁能覆盖上述病原体，作为初始经验用药基本合理。但是入院后血和脓液培养示血链球菌，未能及时优化用药方案，导致感染反复，病情迁延。

3.2 全院会诊抗感染方案调整的依据

本案例血培养和脓液培养均为血链球菌，结合流行病学及临床表现，血链球菌为致病菌依据明确。影像学显示患儿病灶大量气体，提示合并厌氧菌感染[2]。而患儿长时间接受广谱抗菌药物治疗，还需要覆盖常见的院内感染菌如产ESBL肠杆菌科细菌、非发酵菌等革兰阴性菌感染。

3.2.1 依据指南选择快速强效杀菌剂-青霉素 血链球菌属于草绿色链球菌的亚群，是存在于口腔、消化道、泌尿生殖道的正常菌群，特定条件下致病；具有引起脓肿和全身感染的能力，可导致牙周病、深部脓肿、感染性心内膜炎的发生[3-4]。根据《热病》[5]和《ABX指南》[6]，青霉素为链球菌感染的首选推荐药物。本案例青霉素的抑菌圈直径为32 mm，CLSI(M100，2019)指南青霉素对于链球菌感染缺乏纸片扩散法折点，根据理想的抗菌药物纸片抑菌圈直径范围：敏感折点15～25 mm，敏感菌株15～45 mm，最敏感菌株25～45 mm，耐药菌株抑菌圈很小甚至没有[7-8]。推测本病例血链球菌对青霉素敏感的可能性大。因此临床药师建议调整为青霉素抗链球菌感染。

3.2.2 依据PK/PD优化青霉素给药方案 青霉素G儿童推荐的给药剂量为，参照注射用青霉素钠说明书为5万～20万U/(kg·d)，分2～4次给药；而IDSA Stevens(2014)指南为每次6万～10万U/kg，q6h，最大剂量 400万U。青霉素的半衰期成人约30 min。本病例为 1岁儿童，根据Shwartz公式估算其肌酐清除率(Ccr)约为131 mL/(min·1.73 m2)，推测该患儿半衰期<0.5 h。有体外试验报道，青霉素对A组链球菌菌株的抗生素后效应(post-antibiotic effect，PAE)为2.8 h[9]。对于时间依赖性抗菌药物给药间隔应根据T>MIC或T>MBC的时间加上PAE持续时间[10]。临床上T>MIC或T>MBC往往难以获得，通常采用半衰期结合PAE确定抗菌药物的给药间隔。该患儿为重症感染，体内细菌负荷量大，需要大剂量青霉素和细菌的PBP结合。基于PK/PD理论优化青霉素给药方案为每次10万U/kg，q4h。

3.2.3 选用利奈唑胺抗胞内寄生菌 Valderrama J A等[11]揭示了链球菌被吞噬后在胞内寄生是导致其传播的主要因素，尤其在免疫抑制的患者。患儿重症感染并迅速扩散，推测细菌很可能存在胞内寄生现象。青霉素因脂溶性低而难以进入细胞内，主要分布于细胞外液[12]。Florent V等[13]研究显示，与万古霉素比较，利奈唑胺有较好的细胞内渗透性。另外，利奈唑胺具有良好的皮肤软组织分布[14]，其说明书的一个重要适应证为用于皮肤软组织感染。因此临床药师建议调整为利奈唑胺阻断感染进一步扩散。

3.2.4 亚胺培南/西司他丁调整为哌拉西林钠/他唑巴坦钠的评估 哌拉西林钠/他唑巴坦钠对链球菌、厌氧菌、产ESBL肠杆菌科细菌及非发酵菌活性的抗菌活性与亚胺培南/西司他丁相当[5]，但亚胺培南/西司他丁较哌拉西林/他唑巴坦更容易导致菌群失调和诱导耐药菌产生[15]。基于此，临床药师建议调整为哌拉西林钠/他唑巴坦钠抗感染治疗。调整用药方案前后所用药物对目标菌的推荐级别见表1。

表1 调整用药方案前后所用药物对目标菌的推荐级别[7]

3.3 出院序贯用药选择

根据《ABX指南》[6]，链球菌感染推荐的一线用药为青霉素、阿莫西林。二线用药为头孢唑林、头孢氨苄和头孢克洛等。基于前期青霉素治疗有效，本案例出院序贯用药首选阿莫西林，次选头孢(羟)氨苄、头孢克洛。

3.4 抗感染治疗疗程

根据Uptodate指南，对于颈深间隙感染，治疗应持续2～3周，直至发热和WBC增多消失，局部压痛和肿胀消退，当存在骨或血管的并发症时，可能需要更长的疗程[1]。目前报道的术后纵隔感染抗感染疗程为末次培养阳性继续治疗≥4周。也有研究报道，在积极清创引流基础上，抗菌药物平均疗程为6周[16]。抗感染疗程与手术清创是否彻底以及引流是否通畅/彻底有关。基于上述报道，本病例的抗感染疗程应结合患儿症状、影像学和CRP/ESR等指标，可为末次培养阳性后6周。

颈深间隙感染的治疗原则[2]：引流、抗感染治疗和气道保护。该例患儿入院后进行积极引流，但因脓肿一直未液化，不适合手术治疗。因此早期、合理地抗感染治疗对于该患儿病情的转归具有决定性意义。由于医师对抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学不够熟悉，使其未及时根据细菌培养结果调整用药方案，导致患儿症状迁延反复。入院第10天全院会诊，临床药师综合评估患儿病情，结合病原学、抗菌药物的PK/PD及组织分布特点，发挥自身药学优势和微生物学优势，调整抗菌药物治疗方案，患儿病情得到控制并转危为安。该方案最大的亮点在于给予大剂量青霉素治疗，在体内细菌载量大、感染严重的情况下，采取增加给药频次，确保达到有效的T>MIC，快速控制病情。临床药师应增加药学和微生物学知识储备，才能更好地参与到临床治疗方案中，从而促进抗菌药物的合理使用，提高治疗的有效率和成功率。