纳米炭在临床cN0 期甲状腺乳头状微小癌预防性中央区淋巴结清扫中的应用价值

郝 帅 赵健洁 田武国 陈 懿 罗东林

陆军军医大学大坪医院乳腺甲状腺外科，重庆 400042

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型，将肿瘤最大直径≤1.0 cm 的PTC 定义为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），随着检测技术的提高，其发病率明显增高，占甲状腺癌新发病例的50%以上[1]。目前，对于临床颈部淋巴结转移阳性（clinical cN+）的PTMC 患者，进行治疗性中央区淋巴结清扫已达成共识，而对于临床通过触诊、B 超、CT 等检查均未证实存在淋巴结转移的PTMC 患者是否应常规行中央区淋巴结清扫，仍存在争论[2]。

临床颈部淋巴结转移阴性（cN0 期）PTMC 患者中央区淋巴结转移的发生率较高，约30%[3]。中央区淋巴结预防性清扫尽管不能显著改善患者预后，但能够有效地降低复发风险，进而降低患者重复手术的可能，改善生活质量。同时，美国甲状腺学会（ATA）指南提出中央区淋巴结转移是复发危险度分层中的重要参考因素[4]，能提供更加全面的病理资料。然而，预防性清扫将增加甲状旁腺损伤等并发症的发生率[5]。近年来，纳米炭的应用为甲状旁腺的保护提供了新的技术支持。研究发现纳米炭注射可较好地标记中央区淋巴结，而不会使甲状旁腺黑染，既可以保证清扫的彻底性，还可使甲状旁腺得以保留[6]。

因此，本研究回顾性分析陆军军医大学大坪医院（以下简称“我院”）乳腺甲状腺外科收治的260 例cN0 期PTMC 患者，探讨纳米炭在预防性清扫cN0 期PTMC 患者中央区淋巴结中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月—2019 年6 月我院诊治的cN0期PTMC 患者纳入研究。纳入标准：①首次接受甲状腺手术，cN0 期；②术中快速冰冻病理与术后石蜡病理检查均确诊为单侧PMC，肿瘤最大径均<1 cm；③患者均行甲状腺腺叶切除+峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫术；④具有完整的病理资料和术前各项检查资料。排除标准：①术前检查存在远处转移；②伴有严重的基础性疾病；③其他部位恶性肿瘤；④伴有甲状腺代谢性疾病；⑤妊娠或哺乳期女性。

本研究共纳入患者260 例，年龄28～66 岁。依据术中是否应用纳米炭分为试验组（133 例）和对照组（127 例）。手术均由同组高年资甲状腺专科医师完成。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

全身麻醉下，患者取头颈过伸位，常规消毒铺巾。于胸骨切迹上方两横指处，沿着皮纹方向做弧形切口。依次切开皮肤、皮下组织及颈阔肌，超声刀分离皮瓣，向上至甲状软骨，向下至胸骨柄切迹，双侧至胸锁乳突肌前缘。切开颈白线，分离颈前肌群，充分显露甲状腺。

试验组：显露甲状腺后，将纳米炭混悬注射液（重庆莱美药业，国药准字：H20041829）用1 mL 注射器分上、中、下3 点注入腺体内，每点约0.2 mL。纱布轻压10 min，甲状腺显影，探查患侧甲状腺，切除患侧腺叶行术中冰冻活检，证实为PTMC 后，行患侧腺叶及峡部切除+患侧中央区淋巴结清扫。对照组：直接探查甲状腺，切除患侧腺叶行术中冰冻，提示PTMC 后手术方式同试验组。

中央区淋巴结清扫范围：上界至甲状腺上极，下界至胸骨上窝，外侧界至颈总动脉内缘，内侧至颈中线，基底为食管和椎前筋膜，包括喉前、气管前、气管旁淋巴结。

1.3 观察指标

比较两组患者的一般情况：性别、年龄、肿瘤最大径、术前甲状旁腺素（PTH，正常值15～65 pg/mL）和血清Ca2+水平（正常值2.0～2.6 mmol/L）。依据病理结果比较分析两组患者中央区淋巴结清扫数目、淋巴结转移数目、甲状旁腺误切例数。记录两组患者术后24 h Ca2+及PTH 水平。随访6 个月，记录暂时性低钙血症、永久性甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤等并发症的发生情况。

PTH 水平采用Beckman Coulter UniCel Dxl800全自动免疫分析仪进行检测，Ca2+水平采用Beckman Coulter AU5800 全自动生化分析仪进行检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正态分布的改用中位数（M），四分位数间距（Q）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组中央区淋巴结清扫及转移情况比较

试验组平均淋巴结清扫数目、平均淋巴结转移数目和淋巴结转移率均高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05 或P <0.01）。见表2。

表2 两组中央区淋巴结清扫及转移情况比较

2.3 两组血清Ca2+和PTH 水平比较

术前两组血清Ca2+和PTH 水平比较，差异无统计学意义（P >0.05）；术后24 h，试验组血清Ca2+和PTH水平高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组血清Ca2+和PTH 水平比较（）

表3 两组血清Ca2+和PTH 水平比较（）

注：PTH：甲状旁腺素

2.4 两组甲状腺误切及术后并发症发生情况

试验组甲状旁腺误切率、暂时性低钙血症发生率低于对照组，差异有高度统计学意义（P <0.01）。两组均未发生永久性甲状旁腺功能减退及喉返神经损伤。见表4。

表4 两组甲状腺误切及术后并发症发生情况[例（%）]

3 讨论

3.1 PTMC 现状及手术方式的选择

近年来，随着全民防癌意识的提高及癌症诊断技术的不断发展，PTMC 的检出率明显增加。目前PTMC的治疗方案仍不统一，国内外针对手术的范围和必要性具有一定的争议[7]。Yu 等[8]研究发现PTMC 患者术后10 年及15 年存活率分别高达99.5%和99.3%。目前原发灶的手术方式包括腺叶+峡部切除和全/近全甲状腺切除两种方式。Bilimoria 等[9]研究发现，采用甲状腺腺叶切除和全甲状腺切除的PTMC 患者，10 年疾病特异性存活率比较，差异无统计学意义（P >0.05），且更大的手术范围意味着更高的手术风险。因此，2015 年ATA 指南[4]提出，仅当存在以下高危因素的情况下，倾向于选择更加彻底的手术方式：①有颈部放射暴露史；②多灶癌；③甲状腺癌家族史；④双侧颈部淋巴结转移或者远处脏器转移；⑤癌灶发生腺体外侵犯，不能保证手术的彻底性，需要术后行131I 放射治疗。除了上述高危因素，应结合患者的意愿，采用更加个体化的治疗手段，避免过度治疗。本研究中，所有患者均采取了甲状腺腺叶+峡部切除的手术方式，随访至今（2020-02-01），未出现复发。

3.2 PTMC 中央区淋巴结清扫的争议

PTMC 常发生淋巴转移，转移的第一站往往是中央区淋巴结[10]。当前，对于cN0 期PTMC 患者行中央区淋巴结清扫尚存在争议。Son 等[11]研究发现cN0 期PTMC 患者预防性清扫中央区淋巴结，并没有降低局部复发率。此外，So 等[12]研究发现，预防性清扫中央区淋巴结会增加永久性低钙血症的风险。与之相反，Hyun 等[13]研究发现，与进行患侧腺叶切除比较，腺叶+预防性单侧中央区淋巴结清扫能够降低PTMC 患者的局部复发率。

不同的指南对于此类患者是否需要淋巴结清扫同样持有不同的观点，我国指南提出，在术中有效保护甲状旁腺和喉返神经的前提下，可行患侧中央区淋巴结清扫[2,4]。而主张常规清扫的理由如下所述：①cN0期PTMC 患者中央区淋巴结转移率较高。Liu 等[3]在一项包含4573 例患者的荟萃分析中发现，约有33%的患者出现中央区淋巴结转移。本研究结果显示，淋巴结转移的患者比例为31.54%（82/260）。而造成这一情况的原因，可能与术前彩超灵敏度较低有关[14]。②二次手术风险较高。由于瘢痕和组织粘连，因复发致再次手术时难以有效保护甲状旁腺及喉返神经。而一期预防性中央区淋巴结清扫有助于防止此类情况的发生[15]。不仅如此，二次手术对于患者也是一种生理及心理的双重打击。③常规行中央区淋巴结清扫有利于准确判断临床分期。Shindo 等[16]研究发现28%的患者（年龄≥45 岁）在中央区淋巴结清扫术后，分期由Ⅰ/Ⅱ期证实为Ⅲ期。因此，中央区淋巴结清扫有助于明确诊断病情，指导患者术后随访及治疗。

3.3 中央区淋巴结清扫常见并发症及预防

中央区淋巴结清扫时发生甲状旁腺误切和血运破坏是导致旁腺功能损伤的常见原因[17]，常表现为口唇麻木、肢体感觉异常等，需要长期服用钙剂和维生素D，个别患者甚至发生喉和膈肌痉挛，严重影响生活质量甚至危及生命。本研究共发生低钙血症32 例（12.31%），患者经过6 个月随访，PTH 均恢复正常，无永久性甲状旁腺功能减退的发生。因此寻求有效的术中保护甲状旁腺的方法，具有重要意义。目前保留和保护甲状旁腺的方法包括：①直视显露和原位保留甲状旁腺。随着手术技术的改进，在谨慎的处理下，甲状腺切除同期进行的预防性中央区淋巴结清扫并没有导致手术并发症明显增加[11]。②术中冷冻活检明确重新移植。对于被误切或无血供的甲状旁腺，采用甲状旁腺自体移植术能够预防永久性甲状旁腺功能减退的发生。③甲状旁腺示踪：如生物染料亚甲蓝等。然而上述方法均具有一定的局限性。需要长期的学习以及大量的临床实践积累。因此，针对术中甲状旁腺保护的临床研究具有较高的实用性和必要性。

研究发现甲状腺和甲状旁腺分别具有独立的淋巴系统，因此能够通过甲状腺淋巴示踪的方法，使甲状旁腺负显影来辨认并保护甲状旁腺[18]。纳米炭作为纳米级炭颗粒制成的混悬液，注射到组织内时并不进入血管，能够迅速进入淋巴管，使淋巴结黑染[19-20]。作为一种淋巴结示踪剂，纳米炭早已广泛应用于多种癌症手术，在淋巴结的清扫或前哨淋巴结活检中发挥作用[21]。依据其良好的淋巴示踪作用，能够标记出甲状腺周围的淋巴结，有利于准确辨认旁腺从而减少误伤，并且能够发挥比传统示踪剂如亚甲蓝更准确的识别作用[22]。术中应用纳米炭使得PTC 患者中央区淋巴结的清扫数目明显增加，改进临床分期诊断的准确性，同时并未增加手术风险。本研究结果显示，试验组平均淋巴结清扫数目、平均淋巴结转移数目均高于对照组，增加了手术的彻底性，同时试验组甲状旁腺误切率、暂时性低钙血症率低于对照组（P <0.01）。

综上所述，cN0 期PTMC 患者中央区淋巴结转移的发生率较高，预防性清扫同侧中央区淋巴结是必要的，而纳米炭的应用能够使甲状腺及淋巴结黑染，甲状旁腺的负显影作用有助于对其识别和保护，保障医生在处理原发灶的同时同期进行淋巴结清扫，避免增加手术并发症的发生，从而改善患者术后生活质量。