磷霉素对泌尿系感染常见致病菌的敏感性分析*

刘云宁，汤建华，刘金禄，张 伟，李小凤**

河北北方学院附属第一医院 1 药学部；2 微生物科，张家口 075000

泌尿系感染（urinary tract infections，UTIs）是临床常见的感染性疾病，随着抗菌药物不合理应用增多，尤其是喹诺酮类药物的滥用，使得泌尿系感染致病菌耐药性逐渐增加。磷霉素作为广谱杀菌药，具有独特的抗菌机制，对G-杆菌和G+球菌均有较强抗菌活性[1]。美国感染疾病协会和欧洲临床微生物和感染疾病协会均推荐磷霉素作为治疗急性非复杂性尿路感染的一线药物[2]。本文通过研究泌尿系感染常见致病菌对磷霉素等不同抗菌药物的敏感性，为临床合理选择药物提供依据，促进临床合理用药。

1 材料与方法

1.1 菌株来源

对2018 年某三甲医院泌尿系感染患者清洁中段尿标本进行培养，共分离致病菌724 株；均为非重复菌株。质控菌株：大肠埃希菌ATCC25922、粪肠球菌ATCC29212，购自国家卫健委临床检验中心。

1.2 仪器和试剂

美国BD-Phoenix 100 全自动细菌鉴定系统及其配套的鉴定、药敏板条（批号8003838）。血琼脂平板、麦康凯琼脂平板、M-H 平板（均天津金章科技公司）。磷霉素药敏纸片（批号CT0183B，英国Oxoid 公司）。

1.3 药敏试验

细菌分离培养严格按照《全国临床检验操作规程》（第四版）进行。采用美国BD-Phoenix 100 仅对菌落计数≥104CFU·mL-1的菌株进行鉴定和药敏试验。磷霉素的药敏试验采用纸片扩散法（K-B 法），其中磷霉素对肠杆菌科细菌的判断标准参照CLSI 2018 磷霉素对大肠埃希菌的判断标准[3]。

1.4 统计分析

采用WHONET 5.6 软件进行耐药资料分析，计数资料应用SPSS 22.0 进行统计，采用卡方检验进行耐药率的比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 菌株分布

在本尿标本中共分离出724 株致病菌，以大肠埃希菌为主，有378 株，占52.2%；女性患者远多于男性，分别为507 例（70.0%）和217 例（30.0%）；女性的大肠埃希菌感染占59.4%，明显高于男性的35.5%；但男性分离的肠球菌占28.5%，高于女性的12.6%。见表1。

2.2 分离病原菌对常用抗菌药物的敏感性

在尿标本中分离的大肠埃希菌对磷霉素、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦的敏感率较高，均超过90.0%；肺炎克雷伯菌对磷霉素、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星的敏感率较高（87.0%～89.1%），但哌拉西林/他唑巴坦的敏感率较低（69.6%），见表2。粪肠球菌对磷霉素、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸的敏感率均超过90%；屎肠球菌仅对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺的敏感率超过90%，见表3。

表1 尿标本中病原菌的分布及构成比

2.3 产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和非产ESBLs 肠杆科细菌对抗菌药物敏感性

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs 的检出率分别为55.0%和56.5%。产ESBLs 的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、磷霉素除外的其他抗菌药物敏感率均低于非产ESBLs 菌株（P<0.05）。见表4。

2.4 碳青霉烯耐药肠杆菌对磷霉素的敏感性

碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌共8 株，其中大肠埃希菌（CRECO）2 株、肺炎克雷伯菌（CRKP）6 株。对磷霉素敏感的菌株数共5 株（大肠埃希菌1 株，肺炎克雷伯菌4 株），敏感率为62.5%。

3 讨论

磷霉素属于环氧化物类抗生素，其可抑制细菌早期细胞壁蛋白/肽聚糖和磷酸烯醇丙酮酸酶触发的肽聚糖的合成，因此对G+菌和G-菌均具有良好的抗菌活性[4]。磷霉素主要以原型经尿排泄，单次给药的尿药浓度＞10 mg·L-1，且可以维持48～72 h，在国外已经广泛用于治疗非复杂性尿路感染，并覆盖泌尿系感染的常见致病菌[5]。我国2015 版《尿路感染诊断与治疗中国专家共识》也推荐磷霉素氨丁三醇用于轻中度复杂尿路感染患者的初始经验治疗和反复发作性尿路感染的预防用药。

表2 尿路感染中肠杆菌科细菌对抗菌药物敏感率

表3 尿路感染中肠球菌对抗菌药物敏感率

本研究显示，在尿液标本中分离的病原菌株以大肠埃希菌最常见，其次为屎肠球菌、粪肠球菌和肺炎克雷伯菌，四者共占76.0%。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对磷霉素的敏感率分别为94.7%、89.1%。粪肠球菌、屎肠球菌对磷霉素的敏感率分别为94.8%、73.5%；与国内外报道基本一致[6，7]。

表4 产ESBLs 和非产ESBLs 的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率

本研究显示，大肠埃希菌对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、复方新诺明的敏感率分别为55.3%、14.8%、48.7%、50.8%、58.5%、27.3%、31.1%、39.9%；肺炎克雷伯菌对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、复方新诺明的敏感率分别为56.5%、30.4%、39.1%、52.2%、54.3%、32.6%、44.4%、52.2%。提示应用头孢菌素类药和氟喹诺酮类药在经验性治疗泌尿系感染的不足。

产ESBLs 是肠杆菌科最常见的耐药机制，主要产生于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌。一项研究显示[8]，在尿标本中产ESBLs 肠杆菌科分离率为55.4%。2018 年CHINET 数据显示，我国大肠埃希菌对三代头孢菌素及氟喹诺酮类药的耐药率为55%～60%[9]。本研究产ESBLs 的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌检出率分别为55.0%和56.5%，均高于2018 年全国细菌耐药监测网（CARSS）的数据（52.6%和32.4%），可能与标本来源的局限性有关。产ESBLs 的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对除碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素外的抗菌药物的敏感率明显低于非产ESBLs菌株。由于碳青霉烯类药的广泛使用，导致我国耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）的检出率逐年升高，随着对其临床应用的管控以及氨基糖苷类的肾毒性，限制了该类药物在泌尿系感染中的应用。本研究中共检出耐碳青霉烯肠杆科细菌8 株，其中CRKP 6 株、CRECO 2 株，磷霉素的敏感率为62.5%（5 株）。磷霉素对产ESBLs 和非产ESBLs 菌株均有很高的敏感率，两者差异无统计学意义，因此磷霉素可作为治疗耐药菌株导致的泌尿系感染的治疗药物。

肠球菌的耐药机制复杂，对头孢菌素等多种抗菌药物呈天然耐药，同时对糖肽类药可产生获得性耐药[10]，是导致泌尿系感染的重要病原菌之一。本研究显示，粪肠球菌对磷霉素、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺具有较高的敏感性，均超过90%；而对红霉素、四环素的敏感性分别为10.3%和15.5%。屎肠球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺具有较高的敏感性，均超过90%，对磷霉素的敏感性为73.5%；而对氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、红霉素的敏感性均低于5%。数据显示，屎肠球菌的耐药率明显高于粪肠球菌，与文献报道相符[11]。磷霉素在肠球菌中有较高敏感性，显示其在经验性治疗泌尿系感染中的优势。

总之，泌尿系感染病原菌以肠杆科细菌和肠球菌为主，且产ESBLs 肠杆科细菌检出率较高，耐碳青霉烯类耐药菌株亦有检出。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氟喹诺酮类药、头孢菌素耐药率高，肠球菌固有耐药性使得可选择治疗的药物相对较少，而磷霉素对尿标本分离的常见致病菌均具有良好的抗菌活性，可作为泌尿系感染的经验治疗用药。