老年呼吸机相关性肺炎严重程度和预后与血清中VEGF和pro-AMD水平的相关性

代兆华 柴瑞丽 唐立真 姚长浩 周翠英 乔丽男

(邢台医学高等专科学校第二附属医院,河北 邢台 054000)

呼吸机相关性肺炎(VAP)指通过呼吸支持获得的肺炎。造成的原因主要来自于患者经气管插管或者气管切开后，需要外部机械进行辅助呼吸，在插管48 h后或拔管48 h内产生的肺部感染。VAP是医院造成感染的最常见种类之一〔1〕。现在临床上对机械通气方法的大量运用，是导致VAP发病率显著上升的重要原因之一。VAP不仅会增加患者及家属的痛苦，延长治疗时间，给患者造成经济损失，更重要的是，对于患有多种并发症、免疫力低下的病人，尤其是老年人，会显著影响其预后，甚至导致死亡〔2〕。因此，对VAP的进一步研究和了解就显得尤为重要。首先要对VAP的严重程度和对预后的作用进行准确的预判。血管内皮生长因子(VEGF)在血管通透过程中发挥重要作用，其主要作用于中性粒细胞，从而促进VAP的发生和发展，加速肺部炎症的产生〔3〕。有研究表明，血清中VEGE含量与急性肺损伤具有相关性〔4〕。前肾上腺髓质素(pro-ADM)是近年来出现的一种与感染导致的炎症相关的分子〔5〕，肺部感染严重程度与其表达水平具有高度相关性〔6〕。本研究是拟通过对老年VAP患者的临床资料进行回顾性分析，以确定血清中VEGF与pro-ADM水平与VAP严重程度和预后的相关性，旨在为临床的评估和应用提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般临床资料 选择2016年3月至2019年3月邢台医学高等专科学校第二附属医院在重症监护室进行治疗，且机械通气时间超过2 d的432例老年患者作为研究对象，年龄60～82岁，平均(70.1±8.2)岁，男240例，女192例。收集患者的一般临床资料，包括患者的年龄，是否出现VAP，是否患有急性或慢性病，临床转归情况等。根据是否出现VAP分为VAP组和非VAP组，VAP组94例，男52例，女42例，平均年龄(69.1±8.2)岁；非VAP组338例，男188例，女150例，平均年龄(70.1±8.4)岁。按照健康状况评分(APACHE Ⅱ评分)分为低、中、高危组，低危组30例，男21例，女9例，平均年龄(70.1±7.9)岁；中危组38例，男23例，女15例，平均年龄(70.3±8.6)岁；高危组26例，男18例，女8例，平均年龄(70.6±8.7)岁。按照28 d临床转归分为存活组和死亡组，存活组69例，男49例，女20例，平均年龄(68.1±8.9)岁；死亡组25例，男20例，女5例，平均年龄(69.1±8.6)岁。VAP诊断标准参照中华医学学会2013年诊断指南〔7〕：患者的呼吸机使用时间应长于2 d且至少满足以下两项：①高热，温度高于38℃；②患者肺部有湿啰音，呼吸道可见脓性物质；③外周血白细胞计数范围为<4.0×109/L或>10.0×109/L；④胸部X片显示肺部有浸润阴影；⑤呼吸道有病原菌感染。病例排除标准：①机械通气前伴有肺部感染者；②无法耐受机械通气，终止治疗者；③合并免疫疾病及恶性肿瘤者。本研究经医院伦理委员会批准同意，且患者及家属均签署知情同意书。

1.2研究方法 对气管插管时间、机械通气时间进行统计记录，常规对患者进行祛痰、营养支持及补液等治疗。收集患者的性别、年龄、血常规、基础疾病、通气时间等资料，对患者的健康状况和疾病严重程度进行评分。血清中VEGF、pro-ADM测定：受试者采集静脉血5.0 ml，室温静置1 h， 1 500 r/min，4℃离心10 min，将上层血清转移至干净、干燥的EP管中，置于-80℃冰箱中保存。利用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清中VEGF、pro-ADM含量，试剂盒购自ebioscience公司。

1.3统计学方法 利用SPSS20.0软件进行t检验、单因素方差分析、χ2检验、Pearson分析，受试者工作特征(ROC)曲线利用Graphpad7.0软件进行制作，同时对曲线下的面积和最佳的工作点进行计算。

2 结 果

2.1VEGF和pro-ADM含量 与非VAP组相比，VAP组血清中VEGF和pro-ADM的水平及APACHEⅡ评分均显著升高(P<0.001)。见表1。住院28 d，VAP组的病死率较非VAP组显著升高〔18例(25.0%) vs 54例(16.2%)；P<0.05〕。

表1 两组临床指标比较

2.2VEGF、pro-ADM水平在VAP组间的比较 低、中、高危组血清中VEGF、pro-ADM水平及APACHEⅡ依次升高，且差异具有统计学意义(P<0.001)。见表2。低、中、高危组死亡率也依次升高，差异具有统计学意义〔2例(11.1%)、7例(38.9%)、9例(50.0%)；P<0.05〕。

表2 不同严重程度VAP组间临床指标比较

2.3VEGF、pro-ADM水平在不同预后组差异比较 死亡组VEGF、Pro-ADM水平显著高于存活组(P<0.05) ，见表3。

表3 不同预后VAP组间临床指标比较

2.4相关性分析 VAP 组患者血清中的VEGF与pro-ADM呈正相关(r=0.864，P=0.000)。

2.5血清VEGF含量和pro-ADM含量ROC曲线分析 在VAP组中，经ROC曲线的分析发现，血清中VEGF>130.8 pg/ml及pro-ADM>3.12 nmol/L时，对VAP组患者出现预后不良有较高诊断的精确率，见表4、表5、图1。

表4 血清VEGF含量与pro-ADM含量ROC曲线的AUC

表5 血清VEGF含量与pro-ADM含量的OOP

图1 血清VEGF与pro-ADM的ROC曲线

3 讨 论

VAP是一种以医院为源头的感染性疾病，主要来自于机械通气过程中，并且重症监护室(ICU)由于机械通气治疗使用频率高，导致较高的VAP发病率，严重威胁着患者的身体健康和预后〔8〕。随着对VAP研究的不断进展，由于VAP导致的死亡率仍然在14%～40%，对于患有多种并发症的患者和老年人，死亡率可以高达60%〔9〕。对临床来说，VAP的精确诊断首先就是一个难题，作为诊断金标准的组织活检，尽管可以准确判断VAP，但由于有创性加取材难度大，同时不利于最初的治疗，因此无法作为非常有效的手段〔10〕。此外，在实际临床上有利用降钙素原和C反应蛋白对肺部感染的情况进行判断的方法〔11〕，但降钙素原具局限性，如今可以用于细菌干扰导致的肺部感染，无法准确判断由于真菌我病毒导致的肺炎；而C反应蛋白由于特异性较低，无法准确区分感染和肺感染患者，因此这二者也无法明确判断肺部感染〔12〕。

VEGF是由两条单链构成的二聚体糖蛋白，分子量约为48 kD，在不同物种间高度保守。VEGF分子有多个亚型，常见的有VEGF121、VEGF145等。VEGF是一种细胞通透因子，主要通过促进血管内皮细胞的生长和移位来促进血管渗透，增强血管的通透性〔13〕。有报道表明〔14〕，肺损伤小鼠模型的血清中，VEGF水平与肺泡毛细血管的通透性正相关。本研究表明， VAP随病情的严重程度而升高。对于不良预后诊断有较高的准确性。肾上腺髓质素是肾上腺髓质产生的主要激素，具有抗菌、扩张血管、利钠利尿及降低血压等作用，还可以维持机体稳态〔15〕。但是由于肾上腺髓质素产生后会迅速降解，难以进行准确的定量。而pro-ADM是肾上腺髓质素的前体，不仅可以稳定存在于血清中，且可以长期存在，因而容易进行定量，与肾上腺髓质素的水平正相关，因此可以反映出肾上腺髓质素的水平，因此临床上多通过测定pro-ADM来评估感染性疾病的感染程度，如脓毒症和肺部感染等〔16〕。本研究结果表明pro-ADM对不良预后的判断具有较高的准确性。

综上所述，血清中VEGF和pro-ADM水平与老年VAP具有相关性，可以有效反映出患者病情的严重程度及不良预后，为临床判断VAP及后续的治疗提供依据。本研究也存在一定的局限性：①由于临床样本有限，本研究所得出的结论仍然需要扩大临床样本后进行进一步的判断；②本研究只考虑了比较单一的情况，对于原发基础疾病较重的患者，本研究的结论是否适用需要设计试验进行更深入的研究；对于入住ICU时已经肺部感染及入住ICU后并发其他感染的患者，不在本研究的讨论范围内。