多带宽DTI-IVIM技术评估肾移植术后早期移植肾功能受损的价值

陈丽华 董璐 任涛 谢双双 付迎欣 王振 沈文 张雪宁

肾移植手术可以使终末期肾病病人摆脱长久透析的痛苦，改善生存质量[1]。肾移植术后早期移植肾功能的无创评价及监测直接影响病人的治疗及预后。多种功能MRI（fMRI）技术已用于评价移植肾功能及移植肾术后并发症，包括扩散张量成像（DTI）、体素内不相干运动（IVIM）等[2]。DTI可以获得肾脏水分子扩散幅度和方向的功能信息，分别用表观扩散系数（ADC）和各向异性分数（FA）表示。而IVIM采用双指数模型，通过采集一系列高、中、低b值影像，将组织内单纯的水分子扩散以及微循环灌注引起的假扩散分开来，更精确地描述组织微结构和功能信息。Hueper等[3]联合DTI及多b值DWI技术对64例不同肾功能移植肾进行评价，结合病理穿刺结果，显示移植肾功能不良病人髓质ADC值及FA值明显减低，且与肾功能及纤维化程度显著相关。但即使联合并行采集技术，同时完成DTI和IVIM成像，扫描时间至少需要十几分钟，甚至更长，而对于术后早期移植肾病人，手术疼痛等原因使得配合度下降，容易出现影像伪影等，使其临床应用受到一定限制[4-5]。

多带宽 DTI-IVIM （multiband DTI-IVIM）fMRI联合DTI和IVIM技术，利用同时多层（simultaneous multi-slice,SMS）采集技术，一次脉冲激发可同时采集多个层面图像，大大缩短了扫描时间，同时可减少伪影并提高影像分辨力[6-7]。该技术已用于心脏、肝脏、肾脏等体部的初步研究，目前对于评价移植肾功能的可行性尚需进一步研究。本文通过对肾移植术后早期不同功能移植肾进行multiband DTI-IVIM成像，探讨其评估移植肾功能的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集2016年9月—2019年2月于天津市第一中心医院首次行同种异体肾移植手术的病人92例，男64例，女28例，年龄18～65岁，平均年龄（37.0±10.6）岁。纳入标准：①首次行同种异体肾移植术后2～4周；②病人术后接受强的松＋骁悉/米芙＋FK506/环孢素的免疫抑制治疗。排除标准：①超声检查提示移植肾出血、梗死、移植肾动脉狭窄、移植肾静脉血栓等外科并发症者。②MRI检查禁忌。记录所有病人接受MRI检查当日肌酐，根据简化肾脏病膳食改善（modification of diet in renal disease,MDRD）公式获得估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：eGFR=186×[SCr]-1.154×[年龄]-0.203×0.742 （女性）（对于男性病人，上述公式中的0.742改为1.000）[8]。依据eGFR值进行分组：组 1，eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），45 例，年龄 18～65 岁； 组 2，30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），27 例，年龄 19～57 岁； 组 3，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），20 例， 年龄 18～53 岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者检查前均签署知情同意书。

1.2 检查方法 采用西门子3.0 T MAGNETOM Trio Tim超导MR扫描设备，16通道体部相控矩阵线圈。扫描范围从肋弓下缘至耻骨联合下缘。扫描序列包括MRI常规扫描及multiband DTI-IVIM成像。常规扫描包括横断面T2WI（TR/TE=2 000 ms/78 ms，层厚 2.5 mm，层数 60，FOV 380 mm×285 mm），冠状面 T2WI（TR/TE=1 500 ms/98 ms；层厚 5.5 mm；层数20；FOV 380 mm×380 mm）快速自旋回波序列扫描。multiband DTI-IVIM成像采用平面回波成像序列结合SMS技术，采用10个b值（分别为0、10、30、50、80、120、200、400、600、800 s/mm2）。 扩散敏感梯度脉冲在12个非共线性方向上施加，扫描参数：TR/TE=2 300 ms/88 ms，层厚1.8 mm，层间距0，共30层；体素大小1.8 mm×1.8 mm×1.8 mm，矩阵 320×320，FOV 230 mm×230 mm，带宽 1 502 Hz，加速因子2，扫描时间4 min20 s。采用自由呼吸，总扫描时间8～11 min。

1.3 图像后处理及测量 将原始数据传送至MITK-Diffusion 软件（2014.10.02 版，www.mitk.org），经拟合运算生成相应的FA图、ADC图、单纯扩散系数（ADCslow）图、微循环灌注系数（ADCfast）图和灌注分数（f）图。 利用 MRIcron 软件（12/2012 版本）在 b0图上绘制兴趣区（ROI），在肾脏皮、髓质连续3个层面的上、中、下极分别手动勾画6个ROI（皮、髓质各18个ROI），注意避开肾盂和肾门区血管、血肿、囊肿， 皮、 髓质 ROI面积分别为 4～15 mm2、5～25 mm2（图1）。然后将ROI复制到各参数图，由2名影像诊断医师（分别具有5年及10年工作经验）对皮、髓质FA 值、ADC 值、ADCslow值、ADCfast值及 f值行盲法测量各1次并记录。

图1 ROI勾画方法

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以例表示。组间一般资料比较，计数资料采用卡方检验，计量资料采用单因素方差分析。采用组内相关系数（ICC）比较2名测量者测得的肾皮髓质MR参数的一致性，ICC＜0.40提示一致性差，0.40≤ICC＜0.75一致性中等，ICC≥0.75提示一致性好。对一致性中等以上的参数计算平均值，并进一步分析。对计量资料进行Kolmogorov-Smirnov正态分布检验。采用配对样本t检验比较各组内皮髓质各参数值差异；采用单因素方差分析比较不同组间皮髓质各参数值差异，组间两两比较采用最小显著差值法。采用Pearson相关分析研究移植肾皮髓质各参数值与eGFR的相关性、皮髓质FA值与其他各参数值的相关性，r＜0.3为弱相关，0.3≤r＜0.7为中度相关，0.7≤r＜1.0为强相关。 采用 Medcalc 12.4.0统计软件进行ROC曲线分析并计算曲线下面积（AUC），分析各参数值对不同组别的鉴别诊断价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组的性别、年龄间差异无统计学意义（P＞0.05）；术后时间和eGFR间差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 3组间一般临床资料比较

2.2 测量者间一致性分析 2名测量者对肾脏皮髓质的FA值、ADC值及髓质f值测量的一致性较好；对肾脏皮髓质的ADCslow值、ADCfast值及皮质f值测量的一致性中等，详见表2。

表2 2名测量者测得的皮髓质MR参数的一致性

2.3 各组皮髓质MR参数的比较 组1中，肾皮质ADC 值、ADCslow值、ADCfast值和 f值均高于髓质，FA值低于髓质（均P＜0.05）。组2中，肾皮质ADC值高于髓质，FA值低于髓质（均P＜0.05）；余者差异均无统计学意义（均P＞0.05）。组3中，肾皮质ADC值、f值高于髓质，FA值低于髓质（均P＜0.05）；余者差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表3-5。

2.4 各组间皮髓质MR参数的比较 组1、2、3间皮髓质ADC值、髓质ADCslow、髓质FA值呈递减趋势，组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。组1的皮质f值、皮质ADCslow高于组2和组3（均P＜0.05）。组1的皮质ADCfast值、髓质f值明显大于组3（均 P＜0.05）。3组间皮质 FA 值、髓质 ADCfast值差异均无统计学意义（均 P＞0.05），详见表 6、7。

2.5 相关性分析 移植肾皮质ADC值、ADCslow值、ADCfast值、f值，髓质 ADC 值、ADCslow值、FA 值，均与eGFR呈中度正相关 （r分别为0.455、0.534、0.333、0.356、0.565、0.410、0.707， 均 P＜0.05）， 余参数与eGFR间无明显相关性（均P＞0.05）。皮质ADC值、ADCslow值，髓质ADC值、ADCslow值、f值均与髓质FA值呈中度正相关 （r分别为 0.354、0.484、0.526、0.452、0.335，均 P＜0.05），而与皮质 FA 值无明显相关性（均 P＞0.05）。

表3 组1皮髓质间MR参数比较

表4 组2皮髓质间MR参数比较

表5 组3皮髓质间MR参数比较

表6 3组间肾皮质的MR参数比较

表7 3组间肾髓质的MR参数比较

2.6 ROC曲线分析

2.6.1 组1与组2比较 肾皮髓质ADC、ADCslow、皮质f、髓质FA值的AUC差异均有统计学意义 （均P＜0.05），其中髓质FA值的AUC为0.855，诊断效能较高。DTI参数（髓质FA值、皮髓质ADC值）、IVIM参数（皮髓质 ADC、皮髓质 ADCslow、皮质f值）及联合DTI＋IVIM参数对2组进行评价的AUC分别为0.909、0.834、0.954，联合 DTI-IVIM 参数的诊断效能最高，见表 8、9 和图 2A、3A。

2.6.2 组2与组3比较 皮髓质ADC、髓质ADCslow以及髓质FA值的AUC差异均有统计学意义（均P＜0.05），髓质FA值具有较高的诊断效能，AUC为0.831。DTI参数（髓质 FA 值、皮髓质ADC值）、IVIM参数（皮髓质 ADC、髓质 ADCslow）及联合 DTI＋IVIM参数进行评价的AUC分别为0.831、0.746、0.885，联合DTI-IVIM诊断效能最高 （见表10、11和图2B、3B）。

2.6.3 组1与组3比较 皮髓质ADC、ADCslow、f值及皮质ADCfast、髓质FA值的AUC差异均有统计学意义（均P＜0.05），髓质FA值具有较高的诊断效能，AUC为 0.983。DTI（髓质 FA值、皮髓质 ADC值）、IVIM联合参数（皮髓质 ADC、ADCslow、f及皮质 ADCfast）及联合DTI＋IVIM参数的诊断效能均较高，AUC分别为 1.000、0.993、1.000。 见表 12、图 2C、2D、3C。

表8 移植肾皮髓质MR参数鉴别组1和组2的ROC曲线分析

表9 DTI参数、IVIM参数及联合DTI＋IVIM参数鉴别组1和组2的ROC曲线分析

表10 移植肾皮髓质MR参数鉴别组2和组3的ROC曲线分析

表11 DTI参数、IVIM参数及联合DTI＋IVIM参数鉴别组2和组3的ROC曲线分析

表12 移植肾皮髓质MR参数鉴别组1和组3的ROC曲线分析

图2 移植肾皮髓质各参数值鉴别组1和组2、组2和组3、组1和组3的ROC曲线。

图3 ROC曲线分析。A图，DTI、IVIM及联合 DTI＋IVIM鉴别组1和组 2的ROC曲线；B图，DTI、IVIM及联合DTI＋IVIM鉴别组2和组3的ROC曲线。C图，DTI、IVIM及两者联合鉴别组1和组3的ROC曲线。

3 讨论

3.1 multiband DTI-IVIM评价移植肾功能的可行性 随着手术技术、免疫抑制剂及术后监测手段的不断改进，移植肾术后并发症发生率逐渐下降，但仍有部分病人面临移植肾功能受损乃至失功的风险[9]。引起移植肾功能损伤的因素较多，包括手术、排异反应、药物毒性、感染等，其中供肾在移植过程中经历的缺血、再灌注是导致其损伤的固有原因。这些因素会引起肾脏炎性细胞浸润、间质水肿、肾小管上皮缺血坏死、肾小球炎等，均会引起移植肾皮髓质血流灌注减低、水分子运动受限[10]。MR扩散成像（包括DTI、IVIM等）可无创评价移植肾脏病生理状态下组织间的水分子交换信息。multiband DTI-IVIM采用鸡尾酒并行采集技术（controlled aliasing in parallel imagingresultsin higher acceleration，CAIPIRINHA）及特殊的K空间填充，同一时间对多个层面同时激发，可缩短扫描时间，且能提供良好的影像质量，在肾脏的初步研究中得到了证实[11]。Boss等[12]对肝脏和胰腺同时多层多b值MRI研究证实了其在体部的可行性，并认为加速因子为2时可同时保证扫描时间、影像质量及ADC值测量的准确性。本研究加速因子采用2，multiband DTI-IVIM技术在不影响影像质量并缩短了扫描时间的同时获得了组织单纯水分子扩散、微循环引起的扩散以及水分子的扩散幅度和方向信息。本研究结果显示移植肾皮髓质ADC值、皮髓质ADCslow值、皮质ADCfast值、皮质f值及髓质FA值与eGFR呈中度正相关，提示上述参数能够一定程度反映移植肾功能，进一步说明DTI及IVIMMRI评价移植肾功能的可行性。

3.2 移植肾各组内及组间参数的比较 本研究结果显示各组移植肾皮质FA值均低于髓质，皮质ADC值明显高于髓质，且组1移植肾皮质ADCslow明显高于髓质，与健康肾脏及之前研究结果[13-14]一致。该结果与肾脏特殊解剖结构有关，由于组成肾髓质的肾小管、直小血管呈放射状排列，使得其水分子扩散各向异性明显而水分子运动受限；组成皮质的肾小体近似球形、近曲小管及远曲小管迂曲成团，其水分子扩散各向异性不如髓质明显，但皮质血供占肾脏血管的94%，皮质灌注较髓质丰富，水分子扩散较髓质自由。而在移植肾功能轻中度受损时（组2），皮髓质间ADCslow值差异消失，可能提示移植肾功能损坏时皮髓质不同程度受损。组1皮质ADCfast值、f值明显大于髓质，组2皮髓质间差异均消失，组3的f值皮质明显大于髓质；而组间比较发现组1和组2皮质Δf值大于髓质Δf值，组2和组3皮质Δf值小于髓质Δf值，提示皮髓质灌注均不同程度减低，轻度肾功能减低时皮质灌注改变为著，重度肾功能减低时髓质灌注改变为著，可能与移植肾功能不同程度损害时其毛细血管受损、缺氧、血流灌注分布发生变化等有关；且皮质f值较ADCfast值更敏感地反映血流灌注改变。

各组皮髓质ADC值、皮髓质ADCslow、髓质FA值随着移植肾功能减低呈递减趋势，提示移植肾功能受损时，肾小球及小管上皮均不同程度受损，使得移植肾皮髓质水分子扩散程度及灌注均减低，同时微循环灌注引起的扩散ADCfast值、灌注分数f值呈减低趋势，与Eisenberger等[4]发现出现急性排异反应（acuterejection,AR）的病人皮髓质f值减低结论一致。Xie等[15]对40例功能不同程度受损的移植肾进行小视野IVIM成像，结果显示皮质总ADC（ADCT）值及f值随着功能减低呈下降趋势，但功能严重受损组ADCT值及皮质f值低于轻度受损组，而皮质单纯扩散系数（ADCD）值差异无统计学意义，认为可能与功能受损时移植肾间质纤维化有关，其灌注减低较扩散改变明显。而本研究显示功能严重受损组皮质ADC值明显低于轻中度受损组，皮质ADCslow值、f值低于轻度受损组，与中度受损组差异无统计学意义，提示功能受损时移植肾灌注及扩散减低同时发生，可能与Xie等[15]研究严重受损组样本量较小（仅8例）及功能受损病因不同有关，该研究为移植肾术后1~42个月病人，而本研究均为术后早期，慢性肾脏疾病主要表现为间质纤维化[16]，而移植术后早期并发症主要引起肾脏炎性细胞浸润、间质水肿、肾小管上皮细胞变性、缺血坏死等。Liu等[17]利用多b值DWI对移植肾功能正常者与经穿刺病理证实AR和急性肾小管坏死（acute tubular necrosis,ATN）病人进行研究，发现AR和ATN病人肾皮髓质ADC值显著减低。髓质FA值与皮髓质ADC值、皮髓质ADCslow值及髓质f值呈中度正相关，进一步提示了移植肾功能受损时，其水分子扩散受限及灌注减低同时发生，各参数可提供互补信息但不能替代。各参数中以髓质FA诊断效能较高，且联合DTI及IVIM参数对移植肾功能进行评价的诊断效能最高。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究分组采用eGFR作为依据，缺乏金标准。其次，导致移植肾功能不良的原因较多，缺乏功能受损的病因及病理类型，且术后时间不一，结果可能会有一定的偏倚。multiband DTI-IVIM采用同时多层技术可以缩短扫描时间，但由于移植肾病人术后疼痛等原因，难以耐受长时间固定体位，故未行DTI、IVIM单独扫描比较扫描时间、影像及参数值。

3.4 小结 移植肾功能受损时，移植肾皮髓质灌注减低及皮髓质水分子扩散受限同时存在。multiband DTI-IVIM能够同时提供了DTI及IVIM信息，可无创、定量评估移植肾功能并对不同程度肾功能损伤的鉴别提供了影像诊断依据，对临床有一定价值。