防治早产儿支气管肺发育不良的机械通气策略研究进展

杨慧洁 综述，邓 春 审校

(重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点试验室，重庆 400014)

支气管肺发育不良(BPD)是早产儿最严重的呼吸系统疾病之一，常见于长期氧疗和机械通气的早产儿，尤其是极早早产儿及低出生体重儿。自BPD首次报道以来，对于BPD的定义和命名始终存在争议。2000年，多家美国国立卫生研究机构联合BPD研究组制定了新的BPD诊断标准[1]，即任何氧依赖(>21%)的新生儿，其严重程度根据纠正胎龄36周(<32周)、生后56 d(≥32周)或出院时需吸氧分数(FiO2)分为(1)轻度：未用氧；(2)中度：FiO2<30%；(3)重度：FiO2≥30%或需机械通气。近年来，虽然新生儿领域医学水平不断提高，但由于极早早产儿或低出生体重儿的存活率上升，BPD的发生率不降反升，且对早产儿的生存造成严重影响。

对于早产儿，尤其是高危早产儿，呼吸机的使用是不可避免的。多数早产儿因为各器官的发育水平较低，需要进行机械通气，但任何模式的机械通气均可能造成早产儿不同程度的肺损伤。机械通气所导致的呼吸机相关损伤是多因素的[2]，其通常包括：(1)气压伤，气管上皮因压力过高而损伤，从而导致肺泡破裂；(2)容量伤，由于通气过多，肺膨胀过度所致；(3)塌陷伤，肺泡开放、关闭持续交替所致；(4)流量伤，不合适的通气流量造成的损伤；(5)化学伤，肺组织因感染、炎症引起的损伤。其中容量伤、气压伤是导致早产儿肺损伤的主要原因。对于肺形态、结构异常的早产儿而言，予以机械通气治疗其存在的肺功能障碍是必要的，但其对早产儿也有着极大的影响。因此，正确认识并实施对肺损伤最小，同时又能改善早产儿临床症状的机械通气策略，有利于减少BPD发生及降低损伤严重程度。

1 适宜的压力、频率及吸气时间

设定合适的呼吸机参数是减少早产儿肺部损伤的关键[3]。不适当的机械通气参数会增加呼吸机相关损伤的风险。早产儿在进行机械通气时应注意避免使用过高的吸气峰压(PIP)。对于患有呼吸窘迫综合征(RDS)的患儿来说，机械通气的目的是为了使肺达到适度均匀地扩张，过高的PIP会导致潮气量增加，使吸气时肺泡过度膨胀，导致气压伤，进一步导致 BPD的发生。但过低的PIP及潮气量又会导致肺通气不足，引起肺泡反复塌陷，造成肺部损伤，此时则需联合适当的呼吸末正压(PEEP)以维持肺泡适当的扩张。PEEP是指维持整个呼吸周期的持续气道扩张压，有助于维持肺泡的募集，减少肺泡反复塌陷，从而达到减轻肺损伤的目的。目前，关于最优PEEP尚缺少定论，虽然有报道显示，低PEEP与高PEEP在早产儿肺气体交换的影响之间无统计学差异，但不合适的PEEP仍有可能影响气体交换，加重低氧血症[4]。因此，PIP的最佳设定需使吸气相有最小的胸廓运动度、适度的PEEP及相对短的吸气时间(Ti)。机械通气早产儿的实际PIP是取决于胸廓运动，或直接测定其潮气量，而不是根据其出生体重 、胎龄和日龄来决定。而PEEP 的设定多根据患儿的实际情况而动态变化。通常其初始设定值多为PIP：10～20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，PEEP：4～5 cm H2O，Ti：0.25～0.40 s，然后根据患儿的临床表现情况适时调整呼吸机参数。当机械通气时出现二氧化碳分压过高，为排除过多的二氧化碳，最好的方法是增加呼吸频率。同样的，若存在二氧化碳分压过低而胸廓运动足够，则不应降低呼吸频率而应先降低PIP。但若患儿出现肺不张，可先提高PIP，待肺复张后迅速降低PIP，这一过程很重要。

2 允许性高碳酸血症

容许二氧化碳分压维持在一个相对较高的水平称为允许性高碳酸血症。允许性高碳酸血症作为肺保护性通气的策略之一，其可通过适当升高动脉血二氧化碳分压(PaCO2)达到降低PIP及平均气道压的作用，避免大的潮气量及高气道压，以避免肺牵拉过度导致肺损伤及相应炎性反应。但允许性高碳酸血症在早产儿的应用上仍存在许多争议。THOME等[5]对机械通气的极低出生体重儿的多中心研究表明，允许性高碳酸血症不会增加患儿脑室周围白质软化(PVL)、颅内出血(IVH)、坏死性小肠结肠炎(NEC)及神经发育损伤的风险，但其对早产儿BPD的发生并无明显预防作用。GENTNER等[6]对极低出生体重儿的研究发现，允许性高碳酸血症并不能减轻肺部炎症因子的活性，对减少呼吸机诱导的肺部损伤无明显效果，不能减少BPD的发生。有研究发现，早产儿BPD的发生可能与出生后6 h的高碳酸血症有关[7]。因此，还需进一步研究允许性高碳酸血症在机械通气早产儿中的应用。

3 适宜的血氧分压及血氧饱和度

对于患有RDS的早产儿，氧疗是常用的治疗手段，其可以维持早产儿组织中的氧浓度，纠正低氧血症。但早产儿的器官多因发育不成熟，对氧的耐受性差，过高的氧浓度易使其发生一系列氧化应激反应，导致氧化损伤。高氧还会导致早产儿视网膜病变(ROP)。但过低的氧浓度又可能无法满足患儿的需氧要求，增加其病死率。目前，对于早产儿而言，适宜的血氧分压及血氧饱和度范围尚缺乏一个合适的目标。有研究表明，低血氧饱和度可以减少早产儿ROP的发生，但增加其病死率及NEC的发生，而低血氧饱和度与高血氧饱和度在听力、神经发育、BPD等预后方面无统计学差异[8]。TIN等[9]对144例胎龄小于28周的早产儿的前瞻性研究报道也提示，对其他人来说，正常的血氧饱和度(88%～98%)对于早产儿尤其是极低出生体重儿是弊大于利，给早产儿过高的氧供不仅增加患严重ROP的风险，而且使机械通气的时间延长，患BPD的可能性更大。但HANNA等[10]对145例早产儿的回顾性研究发现，高血氧饱和度(90%～95%)与低血氧饱和度(88%～92%)相比，虽然在BPD的发生率上无统计学差异，但前者可以减少机械通气时间。因此，早产儿适宜的血氧饱和度范围仍存在许多争议。虽然目前缺乏足够证据证明，低血氧饱和度可降低BPD的发生率，但过高的氧浓度可引起氧化应激及炎性反应，破坏肺组织细胞，增加BPD发生的风险，故不推荐维持过高的血氧饱和度。有研究认为，早产儿血氧饱和度的目标范围应可以最大限度地减少BPD、ROP等不良预后的发生，且不出现缺氧损伤[11]。

4 容量目标通气

早产儿机械通气的主要目标是促进有效的气体交换，以减少呼吸做功，从而减轻肺损伤。因此合理的通气模式尤为重要。压力控制模式是指气道压力固定的通气模式，其潮气量是可变的，而容量目标通气是指设定目标潮气量，使呼吸机自动调节通气压力的通气模式。国内外研究发现与传统的压力控制通气相比较，容量目标通气可降低机械通气早产儿BPD的发病率，减少机械通气时间，且不会增加呼吸机相关肺炎、气胸、ROP、IVH及PVL的发生[12-13]。也有研究发现，容量目标通气虽不能减少机械通气时间与BPD的发生，但可以降低早产儿的死亡率[14]。容量目标通气可通过协调PIP，减少潮气量的产生，从而减少早产儿肺容量损伤，同时还可通过调节吸气压力水平，尽可能降低呼吸道压力水平，减少正压通气导致的气压损伤[15]。容量目标通气模式通过预设恒定的潮气量，实现了较好的氧合及较小的损伤，比压力控制通气模式更适用于早产儿。

5 非侵入性的呼吸支持

过去，常用的通气策略主要是通过气管内导管进行的侵入性通气模式。随着医学的发展，非侵入性通气模式在新生儿的应用上越来越广泛。持续气道正压通气(CPAP)作为无创的呼吸支持方式，已被证明在治疗新生儿呼吸系统疾病上有积极作用。与机械通气相比，早期使用CPAP辅助通气可以降低早产儿BPD或死亡的风险[16]。对于需补充肺表面活性物质的RDS患儿，在插管早期使用肺表面活性物质后立即拔管予以CPAP，相比不拔管继续机械通气，可以改善患儿动脉血气指标，促进肺发育成熟，降低机械通气参数，缩短住院时间，减少BPD的发生[17]。已进行机械通气的患儿，尽早拔管改为CPAP支持，能够降低拔管失败率，减少肺部并发症发生。而对无须呼吸支持的早产儿，有研究表明预防性CPAP未能显著降低早产儿的气管插管率及减少机械通气时间，且会增加气胸的发生率[18]。因此，目前不推荐使用预防性CPAP。鼻塞间歇指令通气(NIPPV)是在CPAP通气手段上改良的无创通气治疗方式。NIPPV治疗RDS早产儿的效果同CPAP相似，在机械通气时间、BPD的发生及其他并发症方面未见明显差异，与CPAP相比，NIPPV作为主要通气策略时可以降低再次插管率[19]。虽然非侵入性的呼吸支持可以避免机械通气带来的肺部损伤，但前提是其可以对患儿提供足够的呼吸支持。对于无法进行无创呼吸支持或无创策略失败的患儿，合理的机械通气是必要的。

6 高频振荡通气(HFOV)

HFOV主要是指少量的潮气量，通过利用高频的活塞泵或振荡隔膜运动，在相对较高的、固定的平均气道压力附近振荡，进行足够的气体交换来维持呼气末的肺容量，避免肺泡的萎陷，减少肺损伤。HFOV被认为是一种可以缓解或减轻呼吸机相关性肺损伤的保护性通气策略，可用于各种急性肺损伤患儿。一项对18项研究共3 888例早产儿的meta分析显示，与常频机械通气比较，早产儿早期应用HFOV可降低BPD、ROP及肺出血的发生率[20]。但有研究表明，虽然早期使用HFOV能够降低肺部炎性反应及ROP的发生率，但并未显著降低患儿的病死率，反而会增加气漏的发生[21]。关于HFOV早期应用的治疗效果及安全性目前仍具有不确定性，有待进一步的正式试验，故现在并不提倡将HFOV作为早产儿机械通气的首选模式，而是多用于常频通气失败后。

7 吸入一氧化氮(iNO)

NO作为常规的血管舒张因子，可选择性地扩张患有肺动脉高压患儿的肺血管，不仅可降低肺血管阻力，改善肺氧合功能，而且对体循环影响小[22]。有研究发现，对于使用机械通气的呼吸衰竭新生儿应用iNO治疗，其结果显示早期机械通气联合iNO治疗可改善肺血流分布，提高通气/血流比值，缩短氧疗的持续时间与机械通气时间，降低严重呼吸衰竭的可能性[23]。但韦毅等[24]认为，早期iNO虽然可以改善氧合，但不能减少慢性肺疾病发生及通气、氧疗时间。CAREY等[25]对患RDS的极早早产儿的研究发现，iNO并不能降低BPD发生率及死亡率，且对于不存在肺动脉高压的患儿，iNO治疗与死亡率的增加有关。iNO疗法在早产儿肺发育方面的作用仍是研究的热点，需进行更多的临床试验来了解其治疗情况。

8 限制液体及营养支持

限制液体在早产儿BPD的防治中尤为重要。BPD的发生通常与肺泡水肿及肺间质水肿有关，尽管目前尚未显示限制液体可显著降低BPD的发生率，但因早产儿对液体的耐受程度差，即使正常的液体量也有可能导致肺水肿、肺间质水肿，使肺功能恶化，增加BPD的发生风险，因此临床上仍应严格控制液体量，避免早产儿输入过多液体，从而引起肺水肿，脱机困难，进一步导致患儿病情恶化。限制液体的同时也容易限制营养物质的摄入，长时间的营养不良可以降低机体的免疫力，增加感染的可能，影响正常肺组织的生长及发育，加重BPD。因此，在限制液体的同时应保证早产儿有充足的营养供给。肠外营养支持可以提供脂质、氨基酸、维生素的多种营养物质，弥补早产儿肠内营养的不足，但有研究发现，长时间的静脉营养可能会增加早产儿体内过氧化物的产生，引起氧化应激反应，导致细胞凋亡及肺泡丢失，有利于BPD的发展[26]。故而，在营养支持的同时，应尽早予以肠内营养。有研究发现，母乳喂养有助于尽早实现早产儿的全肠道喂养，减轻BPD的程度[27]。

在防治BPD的通气策略中，包括早期使用治疗性CPAP及NIPPV减少气管插管的机会，或插管后早期注入肺表面活性物质后立即拔管改为CPAP或NIPPV，需机械通气时，设定合适的呼吸机参数，保证小潮气量、低压力以维持适宜的二氧化碳分压、氧分压、血氧饱和度的肺保护性通气，而后逐渐撤机改为CPAP或NIPPV。HFOV及iNO暂不常规早期用于BPD的治疗和预防中。