欣普贝生用于足月胎膜早破引产的有效性及安全性Meta 分析

李一章，王海霞，贾元敏，伊默，陈欧

(山东大学护理学院，山东 济南 250012)

0 引言

足月胎膜早破是指妊娠≥37 周的产妇，在临产前胎膜发生自发性破裂。足月胎膜早破在临床中较为常见，发病率约为10%[1]。胎膜早破易导致产后出血、难产、剖宫产率增加等风险，对胎儿可致胎儿窘迫、新生儿窒息等风险，正确处理胎膜早破，是降低母婴致病率的关键[2]。早期对于足月胎膜早破的产妇，无论宫颈是否成熟，临床上均使用催产素进行引产，然而胎膜早破患者的宫颈评分一般较低，使用催产素会增加剖宫产率[3]。欣普贝生(地诺前列酮栓)对于胎膜完整但宫颈不成熟的足月孕产妇进行引产取得了显著效果，但对于足月胎膜早破孕妇引产仍然存有争议[4]。因此，本文对欣普贝生用于足月胎膜早破孕妇引产的有效性及安全性进行Meta分析，为临床工作提供更好的指导。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准

1.1.1 文献纳入标准

①孕产妇胎膜早破足月(孕周≥37 周)；②宫颈Bishop 评分≤6；③无欣普贝生和缩宫素引产禁忌症；④自愿参加，知情同意；⑤无阴道分娩禁忌症及妊娠合并症；⑥研究类型为RCT。

1.1.2 文献排除标准

①会议综述类文献；②重复发表的文献；③数据信息不完整的文献。

1.1.3 干预措施

实验组为欣普贝生或地诺前列酮栓或前列腺素E2 或PGE2，对照组为缩宫素

1.1.4 结局指标

①用药后12h 宫颈Bishop 评分；②用药后24h 宫颈Bishop 评分；③自然分娩率；④剖宫产率；⑤胎儿窘迫率；⑥新生儿窒息率；⑦产后2h 出血量。

1.2 检索策略

采用主题词和自由词结合的检索方法，中文检索词(欣普贝生OR 地诺前列酮栓OR 前列腺素E2 OR PGE2)AND(催产素OR 缩宫素)AND(胎膜早破)；英文检索词(Dinoprostone OR prostaglandinE2 OR PGE2 OR propess)AND(oxytocin OR pitocin)AND(premature rupture of membrane)。计算机检索：CNKI、万方、VIP、中国生物医学文献数据库、Pubmed、web of science、Cochrane Library 和EMbase，检索时间：从建库至2020 年3 月14 日。

1.3 数据提取

由两名研究人员各自提取纳入文献中所需要的数据。所需数据内容包括作者、年份、国家、样本量、干预措施、对照、结局指标、研究类型，提取后对数据进行核对，如有异议请第三者或专家进行讨论决定。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 风险偏倚评估工具对文献进行质量评价，内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源，文献评价由2名研究者独立进行，如有异议，通过与第3 名研究者讨论解决。

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1.5 统计学方法

应用Revman5.3 软件对纳入文献数据进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度(RR)、计量资料采用加权均数差(WMD)作为疗效分析统计量。异质性检验采用I2，若P＞0.1，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型；若P ≤0.1，I2＞50%说明异质性较大，采用随机效应模型；P＜0.05 为差异有统计学意义。采用敏感性分析观察Meta 分析结果是否稳定。

2 结果

2.1 文献检索结果

计算机检索获得文献293 篇，其中包括中文文献200 篇，英文文献93 篇；去除重复文献后中文文献剩余87 篇，英文文献剩余67 篇；阅读文献题目及摘要后剔除文献63 篇，阅读全文后剔除文献51 篇，最终40 篇[5-44]文章纳入Meta 分析，包括中文文献38 篇，英文文献2 篇(见图1)。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献基本特征及质量评价

本次Meta 分析共纳入40 篇文献，2 篇英文文献，38 篇中文文献。纳入文献的总样本量为5130 例，实验组(欣普贝生)2552 例，对照组(缩宫素)2587 例。17 篇文献报道了用药后12h 宫颈Bishop 评分，4 篇文献报道了用药后24h 宫颈Bishop 评分，29 篇文献报道了自然分娩率，27 篇文献报道了剖宫产率，14 篇文献报道了胎儿窘迫率，25 篇文献报道了新生儿窒息率，10 篇文献报道了产后2h 出血量。见表1。使用Revman5.3 软件生成偏倚风险图。见图2，图3。

表1 纳入文献基本特征

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 用药12h 后宫颈Bishop 评分

对用药12h 后宫颈Bishop 评分效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=92%，P＜0.05。各研究间异质性较大，采用随机效应模型，两组12h 宫颈Bishop 评分有统计学意义[WMD=2.29，95%CI(1.83，2.75)P＜0.05](见图4)。

2.3.2 用药24h 后宫颈Bishop 评分

对用药24h 后宫颈Bishop 评分效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=77%，P＜0.05。各研究间异质性较大，采用随机效应模型，两组24h 宫颈Bishop 评分有统计学意义[WMD=2.89，95%CI(2.22，3.57)P＜0.05](见图5)。

2.3.3 自然分娩率

对自然分娩率效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=62%，P＜0.05。各研究间异质性较大，采用随机效应模型，两组自然分娩率有统计学意义[RR=1.43，95%CI(1.32，1.54)P＜0.05](见图6)。

2.3.4 剖宫产率

对剖宫产率效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=69%，P＜0.05。各研究间异质性较大，采用随机效应模型，两组剖宫产率有统计学意义[RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)P＜0.05](见图7)。

2.3.5 胎儿窘迫率

对胎儿窘迫率效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=0%，P=0.05。各研究间无异质性，采用固定效应模型，两组胎儿窘迫 率 无 统 计 学 意 义[RR=0.69，95%CI(0.48，1.00)P=0.05]( 见图8)。

2.3.6 新生儿窒息率

对新生儿窒息率效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=0%，P＞0.05。各研究间无异质性，采用固定效应模型，两组新生儿窒息率无统计学意义[RR=0.77，95%CI(0.52，1.15)P＞0.05](见图9)。

2.3.7 产后2h 出血量

对产后2h 出血效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=70%，P＞0.05。各研究间异质性较大，采用随机效应模型，两组产后2h 出血无统计学意义[WMD=-2.36，95%CI(-10.44，5.71)P＞0.05](见图10)。

2.3.8 敏感性分析

图3 所有纳入研究中每个偏倚风险项目

图4 欣普贝生与缩宫素用药12h 后宫颈Bishop 评分比较

图5 欣普贝生与缩宫素用药24h 后宫颈Bishop 评分比较

图6 欣普贝生与缩宫素自然分娩率比较

图7 欣普贝生与缩宫素剖宫产率比较

对用药12h 后宫颈Bishop 评分效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=92%，逐一排除各研究发现，当排除Kunt等2010，Kulhan 等2019，赵 亚 娴 等2012，张 慧2012，梁 英等2013 5 篇文章后I2=0%，P=0.60，异质性降低(见图11)。 对用药24h 后宫颈Bishop 评分效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=77%，逐一排除各研究发现，当排除周剑利等2015的研究后I2=0%，P=0.62，异质性降低(见图12)。对自然分娩效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=62%，逐一排除各研究发现，当排除Kulhan 等2019 的研究后I2=43%，P=0.009，异质性降低(见图13)。对剖宫产效应量进行Meta 分析，异质性检验I2=69%，逐一排除各研究发现，当排除Kulhan 等2019 的研究后I2=25%，P=0.12，异质性降低(见图14)。对产后2h 出血进行Meta 分析，异质性检验I2=70%，逐一排除各研究发现，当排除刘志文等2014 的研究后I2=40%，P=0.10，异质性降低(见图15)。

3 讨论

胎膜早破是妊娠常见的并发症，容易导致剖宫产率增加、胎儿窘迫、新生儿窒息、宫内感染、产后出血等不良反应。在传统治疗中多采用缩宫素促宫颈成熟进行引产，但存在明显局限性；欣普贝生是地诺前列酮(PGE2)阴道栓剂，可增加子宫平滑肌的收缩活性，使宫颈结缔组织软化从而促进宫颈成熟，目前欣普贝生已普遍应用于胎膜完整的足月妊娠引产[45,46]，但用于胎膜早破孕妇引产仍然观点不一。

图8 欣普贝生与缩宫素胎儿窘迫率比较

图9 欣普贝生与缩宫素新生儿窒息率比较

图10 欣普贝生与缩宫素产后2h 出血比较

图11 用药12h 后宫颈Bishop 评分敏感性分析

图12 用药24h 后宫颈Bishop 评分敏感性分析

图13 自然分娩率敏感性分析

图14 剖宫产率敏感性分析

图15 产后2h 出血敏感性分析

3.1 欣普贝生对孕妇促宫颈成熟及分娩方式的影响

欣普贝生引产高效且副作用小，临床用于促宫颈成熟，以提高引产率。过去胎膜早破被认为是新普贝生使用的禁忌，主要担心在引产过程中会发生剂量倾泻，引起宫颈强烈收缩，危害母婴安全。随着国内外学者的研究发现，胎膜早破孕妇阴道PH 值升高，致使PGE2 释放增加，药物局部浓度可增高，但PGE2 主要以离子形式存在，难以吸收进入孕妇血液循环。无论是胎膜完整还是胎膜早破都没有剂量倾。Bezircioglu[47]等研究中在使用欣普贝生12 小时后，足月胎膜早破的孕妇Bishop 评分增加，宫颈成熟度明显提高，但是不影响其分娩方式，与其他学者研究结果不符。余水兰等[12]研究中使用新普贝生后8、12 及24 小时后Bishop 评分明显高于催产素组，展现出良好的促宫颈成熟效果，引产成功率得到提高。陶真兰等[48]研究中表明在足月胎膜早破的孕妇中新普贝生组比催产素组更能促进宫颈成熟。鉴于国内外研究学者的结果及观点的争议，探讨欣普贝生用于足月胎膜早破的安全性，本次meta 分析结果显示，新普贝生组促宫颈成熟的效果优于催产素组，提高了阴道分娩率，使剖宫产率降低，有效的降低了胎膜早破产生的并发症。

3.2 欣普贝生对母婴安全性的影响

欣普贝生为控释前列腺素E2 栓剂，其有独特的终止带设计，增加其使用的安全性，一旦发生子宫过度刺激或其他不良反应可随时取出药物，终止治疗。其药物消除半衰期较短，仅为1-3 分钟，撤药后大部分患者药效可在90s 减弱。Cundiff等[49]研究表明欣普贝生在胎膜早破引产应用中是安全可靠的。但是Zhao 等[50]研究中发现欣普贝生会导致子宫过度刺激，引起胎儿窘迫、新生儿窒息等不良反应。本次meta 分析结果表明新普贝生组和催产素组在产后2h 出血、胎儿窘迫、新生儿窒息方面没有统计学差异。欣普贝生用于足月胎膜早破孕妇引产表现出优异的安全性。

综上所述，宫颈评分低的足月胎膜早破患者使用新普贝生引产，可有效促进宫颈成熟，提高阴道分娩率，对母婴无突出的不良影响，优于催产素引产，安全性高。但是，在使用新普贝生过程中需加强对母婴的监护，及时评估孕妇及胎儿状况，监测胎心及宫缩变化，及时处理常见并发症，保障母婴安全。

本Meta 分析的局限性：本研究仅纳入了中、英文两种语种文献，可能存在漏检和检索不全的缺陷。其次本研究没有进一步对初产妇和经产妇进行分层分析，研究结果可能存在偏倚，以及本研究所包含的样本量较小。希望后续研究将考虑通过扩大样本量，分层分析，以及纳入更高质量文献等方法，更好的表达结果的全面性。