注射用帕瑞昔布钠用于成人围手术期镇痛的安全性 的Meta 分析

郭强，原银霞，段韶军

(晋城市人民医院药学部，山西 晋城 048000)

1 研究背景

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 是一类临床广泛使用的具有镇痛、抗炎活性的药物，其作用机理是抑制花生四烯酸(arachidonic acid) 向前列腺素(prostaglandins, PGs) 的转化过程中的环氧化酶(cyclooxygenase, COX)的活性，从而减少炎性介质前列腺素的合成。目前已经发现人体内存在两种环氧化酶，分别是COX-1 和COX-2。COX-1 主要在血管、胃、肾脏中存在，促进生理性前列腺素的合成，具有保护胃肠功能、参与舒缩血管、调节血小板聚集及肾血流量的作用。COX-2 则是经过诱导产生的，只存在于受损组织，能够促进病理性前列腺素的合成，具有致热、致痛和致炎作用。对COX-2 的抑制是NSAIDs发挥治疗作用的基础，而对COX-1 的抑制则是其产生不良反应的主要原因[1,2]。传统的非选择性COX 抑制剂因为对COX-1 的抑制作用，存在较大胃粘膜损伤风险，其临床应用受到了一定的限制。近年来，一些能够选择性抑制COX-2，在发挥抗炎、镇痛活性的同时，又降低了胃粘膜损害风险的药物被陆续开发出来，如塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布等。其中帕瑞昔布因可经静脉或者肌肉注射给药，比较适合手术术后口服困难以及需要迅速镇痛的患者，经常与吗啡等药物联合用于手术患者的术后镇痛治疗。

但是选择性COX-2 抑制剂的安全性仍然值得关注，2004-2005 年，rofecoxib 和valdecoxib 因为显著的心血管血栓事件和皮肤不良反应被美国FDA 和欧洲EMA 撤市，2007年lumiracoxib 因为肝毒性和皮肤不良反应被EMA 撤市。选择性COX-2 抑制剂增加心血管事件的可能机制被认为是此类药物所造成的前列环素(PGI2) 和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)水平的失衡--选择性COX-2 抑制剂降低了血管内皮中PGI2(具有扩张血管、抑制血小板聚集作用)水平，而对血小板中TXA2(具有收缩血管、促进血小板聚集作用)的水平没有明显影响，从而增加了血栓事件发生的风险[2]。

目前已经有一些关于选择性COX-2 抑制剂的疗效和安全性的系统评价[3-6]，但是比较新的、单独考察注射用帕瑞昔布钠用于围手术期镇痛治疗的不良反应和安全性的随机空白对照试验的系统评价或者Meta 分析比较缺乏，本项研究旨在填补这方面的空白。

2 资料与方法

本项研究参照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 的要求进行，报告方式按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews a-nd Meta-Analyses (PRISMA) guideline 要求展现。

2.1 检索策略

计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase 以及Web of Science 中已经发表的研究，检索日期为各数据库建库日至2020 年3 月1 日，语言限制为英文。检索词包 括parecoxib*、safety、“side effect*”、surgery、surgical、“randomized controlled trial*”。

2.2 纳入研究对象特点

本项研究的研究对象为接受普通外科手术的成人或者老年患者(≥18 岁)，手术类型、麻醉方式、种族、性别等均不做限制。

2.3 干预措施

试验组受试者在围手术期静脉输注帕瑞昔布钠(至少一次)，单次剂量为20 或40mg。

2.4 对照组

对照组受试者在与试验组相同的时间接受相同体积生理盐水静脉输注，其余治疗均与试验组相同。

2.5 研究终点

主要终点：消化道不良事件(恶心呕吐、消化性溃疡、便秘) 和心脑血管不良事件( 血压异常、心率不齐、脑缺血及脑梗)；

次要终点包含了全身性不良反应(术后发热、皮肤瘙痒、外周性水肿)。

2.6 研究类型

只纳入涉及注射用帕瑞昔布钠安全性、不良反应评价的随机、空白、对照人体临床试验，未提供不良反应和安全性数据的研究以及案例报道、病例系列报道等均不纳入本项研究。

2.7 数据提取

两名研究者按照提前拟定的搜索策略独立进行文献检索、筛选，对于纳入的研究使用统一的数据提取表格进行数据提取，提取的内容包括第一作者、发表时间、样本量、研究组和对照组的人口学特征、干预措施详情、不良反应发生情况。对于存在多剂量试验组的研究，提取最大剂量试验组的研究数据。在提取数据过程中存在争议的问题，两名研究者通过讨论协商达成一致，不能达成一致的，由第三个研究者参与讨论并投票决定。

2.8 研究偏倚评价

两名研究者独立对纳入的研究使用Cochrane collaboration's tool for risk ofbias assessment 进行研究偏倚评价，包含随机序列的产生、分配隐藏、实施者和受试者的施盲、评价者施盲、结果数据的完整性和选择性报告。之后对评价结果进行比较，对于存在的差异，两位研究者通过讨论讨论达成一致，不能达成一致的，由第三个研究者参与讨论并投票决定。

2.9 统计学方法

使用RevMan 5.3 软件进行数据分析，本研究考察的不良反应均为计数资料，故而采用相对危险度(Relative Risk, RR值) 及 其95% 置 信 区 间(95% confidence interval, 95%CI) 表示。在对各研究数据进行合并前，使用卡方检验考察各个研究间存在的异质性(P＜0.1，I2＞50%则认为研究存在明显异质性)。如果同质性较好，则使用固定效应模型进行分析，否则使用随机效应模型进行分析。

3 研究结果

3.1 文献搜索结果

计算机检索共得到113 篇文章，其中18 篇来自Pubmed，25 篇 来 自Cochrane Library，32 篇 来 自Embase，38 篇 来 自Web of Science。初步去重后，94 篇文章进入标题和摘要筛选阶段。在此阶段去除明显不符合纳入标准的研究后，共33 篇文章进入全文筛选阶段。全文筛选阶段，2 篇文章因未提供不良反应数据被剔除，2 篇文章因试验对象是儿童试验被剔除，4 篇文章因未采用生理盐水对照被剔除，6 篇文章因不是随机对照试验被剔除。最终19 篇文章被纳入本项研究，文章筛选流程图见图1。

3.2 纳入研究特点

共19 项RCT 被纳入本项研究，涉及受试者4659 人，其中帕瑞昔布试验组2412 人，生理盐水对照组2247 人，研究样本最小32 人，最大1115 人。来自美国的研究有16个，来自中国的研究有12 个，来自泰国的研究有6 个，来自德国和突尼斯的研究各2 个。纳入的研究涉及多种手术类型，主要有膝/ 髋关节置换术、包括胆囊切除术在内的腹部手术、冠状动脉搭桥术、腰椎手术、妇产科手术、耳鼻喉手术等。首剂注射用帕瑞昔布钠( 剂量均为40mg) 于术前、手术麻醉结束前或者术后给药，9 项研究为单次给药，5 项研究给药持续3 天( 其中3 项研究序贯给予伐地考昔口服7-11天)，4 项研究给药持续2 天，1 项研究给药持续1 天。17 项研究均提供了明确的术后镇痛方案，涉及药物包括吗啡等阿片类药物、曲马多、对乙酰氨基酚等。纳入研究的具体特征见表1。

3.3 偏倚评价结果

两名研究者依据Cochrane Collaboration’s tool for risk of bias assessment 独立考察各个研究如下方面偏倚风险：

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的特征

续表1

图2 偏倚风险总结

随机序列的产生：分组序列的产生方法是否随机。

分配隐藏：是否有明确的隐藏分配序列的方法，实施者或者受试者是否知晓干预措施的分配情况。

受试者及研究者的施盲：受试者和研究者是否知晓受试者接受的干预措施。

研究结果评价者施盲：研究结果评价者是否知晓受试者接受的干预措施。

结局数据完整性：是否完整地报告了每个主要结局指标的数据(缺失比例是否≤20%)。

选择性报告：是否出现主要结局指标报道缺失。

其他偏倚风险：是否存在其它可能影响研究的客观性风险，如厂商资金赞助等。

以上各项按照各个研究中是否提供足够的信息分别被评价为低偏倚风险、高偏倚风险或者偏倚风险不清楚。如果两名研究者结论不一致，则通过讨论协商达成一致，不能达成一致的，由第三个研究者参与讨论并投票决定。图2 与图3 展示了纳入研究整体的偏倚风险评估结果，总体风险评估为中低风险。

图3 偏倚风险图

3.4 终点事件结果

本研究纳入的文章中帕瑞昔布的给药方案不尽相同，给药时机有术前、术中、术后，给药次数有单次给药和多次给药，但是这些并不影响各个研究的同质性。按照不同给药方案进行亚组分析后，单次给药与多次给药的结果具有一致性，故而在结果报告中不做区分。

3.4.1 消化系统不良事件

图4 消化系统不良事件的RR 值(帕瑞昔布VS 生理盐水)

消化系统不良事件中考察了恶心呕吐、便秘、胃及十二指肠溃疡发生情况，所纳入的研究具有较好的同质性(恶心呕吐，χ2=20.04，P=0.13，I2=30%；便秘，χ2=2.72，P=0.61，I2=0%；胃及十二指肠溃疡，χ2=0.47，P=0.49，I2=0%)，遂均采用固定效应模型进行分析。结果表明，帕瑞昔布组和生理盐水组在上述不良事件的发生率没有统计学差异，分别为恶心呕吐(RR 1.00，95%CI 0.90-1.12；I2=30%)、便秘(RR 0.99，95%CI 0.82-1.20；I2=0%)、胃及十二指肠溃疡(RR 2.34，95%CI 0.61-9.02；I2=0%)，详见图4。

3.4.2 心脑血管不良事件

心脑血管不良事件中考察了心律不齐、脑缺血及脑梗死、血压异常的发生情况，所纳入的研究具有较好的同质性(心律不齐，χ2=6.50，P=0.26，I2=23%；脑缺血及脑梗死，χ2=1.32，P=0.52，I2=0%；血压异常，χ2=8.72，P=0.19，I2=31%)，遂均采用固定效应模型进行分析。结果表明，帕瑞昔布组和生理盐水组在上述不良事件的发生率没有统计学差异，分别为心率不齐(RR 0.88，95%CI 0.67-1.15；I2=23%)、脑缺血及脑梗死(RR 1.44，95%CI 0.43-4.78；I2=0%)、血 压 异 常(RR 1.35，95%CI 0.92-1.96；I2=30%)，详见图5。

3.4.3 次要终点

在次要终点中，考察了术后发生皮肤瘙痒、发热和外周性水肿的发生情况，所纳入的研究具有较好的同质性(皮肤瘙痒，χ2=8.23，P=0.41，I2=3%；术后发热，χ2=5.07，P=0.65，I2=0%；外周性水肿，χ2=0.14，P=0.71，I2=0%)，遂均采用固定效应模型进行分析。结果表明，帕瑞昔布组和生理盐水组在术后皮肤瘙痒、外周性水肿的发生上没有统计学差异，分别为皮肤瘙痒(RR 0.87，95%CI 0.59-1.27；I2=3%)、外周性水肿(RR 1.22，95%CI 0.78-1.90；I2=0%)，但是在术后发热发生率方面，帕瑞昔布组显著低于生理盐水组(RR 0.22，95%CI 0.16-0.29；I2=0%)，详见图6。

3.5 发表偏倚

使用漏斗图对主要终点和次要终点所涉及的研究进行发表偏倚评价。选取纳入研究较多的研究终点恶心呕吐和阳性结果术后发热分别做漏斗图(见图7 和图8)。恶心呕吐存在较明显的不对称性，说明存在较明显发表偏倚，而术后发热相对对称，表明发表偏倚不明显。

4 讨论

选择性COX-2 抑制剂在理论上被认为在发挥普通NSAIDs 药物镇痛、抗炎等药理活性的同时，因对COX-1 影响较小，从而减少了消化道不良反应的发生率，在安全性上较传统的NSAIDs 药物具有优势。但是这类药物现实中的安全性还是存在比较多的疑问。目前临床中常用的该类药物，仅有塞来昔布得到了美国FDA 的批准，而诸如依托考昔、帕瑞昔布均尚未得到其批准。其它的选择性COX-2 抑制剂更是因为各种明显的不良事件(rofecoxib 的心血管血栓风险、valdecoxib 的皮肤毒性及心血管风险、lumiracoxib 的肝毒性和皮肤毒性)而相继被美国FDA 和欧洲EMA 撤市。即便是在消化系统安全性上，选择性COX-2 抑制剂也可能没有我们预想得那样乐观--最近的一份相关的Meta 分析表明，选择性COX-2 抑制剂显著增加了胃肠道不良事件发生率[2]。帕瑞昔布经常与其它药物一起被用于围手术期患者的联合镇痛治疗，鉴于帕瑞昔布是伐地考昔(即valdecoxib)的前体药物，其安全性的评价更加显得重要。

目前已经有一些关于帕瑞昔布用于某些手术患者的疗效和安全性的meta 分析，但是存在纳入研究较少、更新不及时等问题。本研究系统地查找了Pubmed、Cochrane Library、Embase 和Web of Science 主流数据库(2020 年3 月1 日截止)，针对性地筛选报告不良反应的随机空白对照试验，考察消化道、心脑血管、皮肤等方面的不良反应发生情况，为临床用药提供参考。

图5 心脑血管不良事件的RR 值(帕瑞昔布VS 生理盐水)

图6 皮肤瘙痒、发热和外周性水肿的RR 值(帕瑞昔布VS 生理盐水)

本研究设立的主要终点包括消化系统不良事件(恶心呕吐、消化性溃疡、便秘)和心脑血管不良事件(血压异常、心率不齐、脑缺血、脑梗)，次要终点包含了全身性不良事件(术后发热、皮肤瘙痒、外周性水肿)，我们发现围手术期采用帕瑞昔布镇痛的患者的术后发热发生率较生理盐水对照组低78%，这与另外一篇来自Wei Weiet al.的meta 分析[3]的结果相一致(后者术后发热发生率降低了66%)。手术术后发热的原因较为复杂，主要有感染性和非感染性两大类。尽管一些研究发现大部分的术后发热为非感染性的，但鉴于手术感染可能造成的严重后果(尤其是植入物感染)和发热原因的鉴别困难，临床医师在面对术后发热时往往较为被动，导致了一些不必要的抗感染治疗[7]。在本项研究中，围手术期使用帕瑞昔布显著降低了术后发热的发生，这可能对于减少临床误判，抗生素滥用存在较大意义。

图7 恶心呕吐漏斗图(帕瑞昔布VS 生理盐水)

图8 术后发热漏斗图(帕瑞昔布VS 生理盐水)

而在其它终点方面，我们没有观察到明显的统计学差异。Curitset al.等在对选择性COX-2 抑制剂用于骨关节炎患者安全性的一篇meta 分析[2]中发现，选择性COX-2 抑制剂增加了心力衰竭和消化道不良反应的风险，但是该项研究中未涉及帕瑞昔布。这提示我们帕瑞昔布在心血管和消化道安全性上可能优于其他COX-2 抑制剂(如塞来昔布、依托考昔、罗非昔布)，但是我们仍然需要更多的研究对此加以验证。此外，鉴于口服剂型伐地考昔(valdecoxib，帕瑞昔布在体内代谢后的活性产物，一般疗程较长)已经因为心血管和皮肤不良反应被FDA 撤市，注射用帕瑞昔布钠不良反应少于其它选择性COX-2 抑制剂的原因可能与其较短疗程有关(≤3 天)。

5 局限性

本项研究在检索文献时使用了“side effect”、“safety”等关键词，可能漏掉一部分主要考察有效性而未在题目或者摘要中提及安全性或不良反应的研究。语言选择方面仅限定为英语，未包含中文或者其它语言的研究，存在语言偏倚。所纳入的研究均缺乏对不良反应如何定义、采集的说明，也没有明确指明各不良反应与所用药物的可能性的大小，无法精确的对各不良反应进行评估。

6 结论

本项研究，纳入了近些年新的关于帕瑞昔布安全性的RCT 研究，更新了此前一些该方面的meta 分析研究的结果。我们的研究显示，在围手术期使用注射用帕瑞昔布钠，患者术后发热发生率明显低于生理盐水对照组，而在消化系统不良事件(恶心呕吐、消化性溃疡、便秘)、心脑血管不良事件(血压异常、心率不齐、脑缺血及脑梗)以及皮肤瘙痒、外周性水肿方面均无显著性差异。这提示围手术期使用帕瑞昔布镇痛可能对于减少患者术后发热的发生有帮助，与此同时并没有显著增加恶心呕吐、消化性溃疡、便秘、血压异常、心率不齐、脑缺血及脑梗、皮肤瘙痒、外周性水肿的风险。