2 型糖尿病患者与心率变异性的相关性研究

张兵丽，刘文平，侯志梅

(新疆医科大学第二附属医院 内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830063)

0 引言

糖尿病相关的心血管自主神经病变(CAN)损害支配心脏和血管的自主神经纤维，每一次心跳的异质性是由交感神经和副交感神经活动之间的平衡来调节的，这种平衡是对基础代谢率的反应。健康人心率变异性高。就像躯体神经病变一样，糖尿病也会影响自主神经的长度，进而导致心率和血管动力学异常。CAN 与静息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障碍和心血管死亡率独立相关，因此，早期筛查对于预防心血管并发症，降低心血管病的发病率和死亡率是非常重要的。

自主神经系统通过交感支和副交感支调节内脏功能，而交感支和副交感支的拮抗作用是维持生命功能的动态平衡。在心血管系统中，这种非平稳的平衡导致连续心跳间隔的波动，称为心率变异性(HRV)[1]。心率变异现象源自自主神经系统对心脏窦房结的调节作用，心率变异性反映了稳定条件下交感神经和副交感神经功能波动引起的心率变化[2]，近年来，HRV 评估被推荐为一种简单、无创、可靠且易于应用的方法来量化自主神经系统(ANS)的交感神经和副交感神经成分，相关研究显示，心脏调节功能受到自主神经异常影响，临床中通过对HRV、心率等指标进行检测观察，可对患者自主神经功能进行有效评估。本研究以住院2 型糖尿病患者为研究对象，探讨其影响心率变异性降低的相关危险因素，故而早期诊断心脏自主神经病变，预防心血管事件的发生。

表1 两组间一般基线资料的比较

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取新疆医科大学第二附属医院2019 年4 月至2020 年4 月在新疆医科大学第二附属医院内分泌科住院的303 例符合WHO 2 型糖尿病诊断标准2 型糖尿病患者(HbA1c＞6%)为研究对象，其中男性161 例，女性142 例，年龄30～85 岁，糖尿病病程1 年～40 年。糖化血红蛋白在4.2%-14.9%，2 型糖尿病诊断符合1999 年WHO 诊断标准，排除1 型糖尿病，妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；排除体位性低血压、静息性心动过速和运动不耐受、房室传导阻滞、先天性心脏病或伴有其他心脑血管疾病，严重肝、肾功能不全患者；排除服用改变心率的药物的受试者：抗精神病药物、抗缺血药物、抗心律失常药物(强心剂和心脏抗精神病药物、甲状腺激素疗法、抗组胺药物。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集

所有受试者一般情况及基本信息入组时进行登记，记录糖尿病血糖控制情况，糖尿病病程(＜5 年，5-10 年，＞10年)、(年龄、性别)、和自我报告心血管疾病(既往心肌梗死、中风或心脏手术/器械)的信息等病历资料。

1.2.2 临床生化指标测定

受试者禁食12～14 h 后，次日晨起(7：00-8：00) 采集静脉血检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、肌酐(Cr)等指标。FPG 使用全自动生化分析仪采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c 采用免疫凝集法。

1.2.3 24 h 动态心电图检查和HRV 分析

动态心电图仪器使用无锡市中健科技有限公司CB-2302-A 动态心电图仪器，在监测前和监测期间，避免剧烈运动和情绪激动，禁止食用含咖啡因的饮料和食物，并禁烟，对患者心率变异性进行检测。全部心电图记录由负责心电专业的医师，通过人机对话的方式，去除各种干扰和伪差，经分析系统自动计算，从而取得2 组心率变异时域指标数据。心率变异的时域指标包括：包括RR 间期、所有RR 间期的标准差(SDNN)、相邻RR 间期差平方和的平均平方根(RMSSD)、连续差的标准差(SDSD)和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神经功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神经功能。

1.3 统计学方法

数据的统计分析采用统计软件SPSS Statistics 21.0 (version 21.0; SPSS Inc.)；图像制作采用GraphPad 6.0 软件包。符合正态性和方差齐性的两组计量数据间的比较采用t 检验并用Mean±sD 进行描述；计数资料采用χ2检验，并用n(%)描述；对于不符合正态性和方差齐性的数据采用秩和检验，并用中位数M(P25，P75)进行描述；利用Logistic 回归进行危险因素的分析。P 值＜0.05 定义为具有统计学显著性。

2 结果

2.1 两组一般临床资料的比较

一般资料的比较结果显示，心率变异性正常组年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程均低于心率变异性降低组，差异具有统计学意义(P＜O.05)，两组患者性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

2.2 糖化血红蛋白和糖尿病病程在两组中的构成比比较

不同糖化血红蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在两组间比较显示，随着糖化血红蛋白的增高，其构成比在心率变异性正常组显著下降( 从40% 降至28.4%)，在心率变异性降低组显著上升( 从15.9% 升至46.6%)，两组相比较差异有统计学意义(P＜0.05)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在两组间比较显示，随着病程的延长，其构成比在心率变异性正常组显著下降(从47.4%降至20.5%)，在心率变异性降低组病程≤5 年及病程＞10 年的构成比显著上升( 从22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的构成比为12.5%，显著下降，未呈递进关系，两组相比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 糖化血红蛋白和糖尿病病程在两组中的构成比比较[n(%)]

2.3 影响心率变异性的风险因素分析

以“心率变异性”为因变量(1=正常；2=降低)。将年龄、性别、糖化血红蛋白高、糖尿病病程等因素作为协变量，进行单因素的logistic 回归分析。结果显示：年龄、糖化血红蛋白和糖尿病病程均是影响心率变异率的危险因素[OR=1.049(95%CI:1.028～1.071)、OR糖化血红蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)、OR糖尿病病=1.146 (95% CI:1.095～1.201)](见表3)。

表3 影响心率变异率的单因素logistic 回归分析

在上述分析结果的基础上，校正年龄、性别这两个混杂因素之后，获得多因素的logistic 回归分析。结果显示，糖化血红蛋白和糖尿病病程均是影响心率变异率的危险因素(见表4)。

表4 影响心率变异率的多因素logistic 回归分析

3 结果

在2 型糖尿病患者中，糖化血红蛋白和糖尿病病程在心率变异性正常组与心率变异性降低组相比较，心率变异指标差异有统计学意义(P＜0.05)。校正年龄、性别这两个混杂因素之后，获得多因素的logistic 回归分析结果显示糖化血红蛋白和糖尿病病程均是影响心率变异率的危险因素[OR 糖化血红蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)，OR 糖尿病病程=1.146 (95%CI:1.095～1.201)]。

4 讨论

本研究选取303 例2 型糖尿病患者，结合先前查阅文献，依据SDNN 参考值对2 型糖尿病患者进行分组，采用24 小时动态心电图技术，依照时域分析方法得到心率变异性相关指标，研究结果显示糖化血红蛋白和糖尿病病程均是影响心率变异率的危险因素，提示糖化血红蛋白水平及糖尿病病程影响心脏自主神经病变的发生发展，多项研究表明，心血管自主神经病变(CAN)患者HRV 较自主神经功能正常者降低，时间和频率域HRV 变量与血糖控制状态呈显著负相关，同时评估了低HRV 变量受试者的基线特征。受试者年龄较大，糖尿病病程较长，HbA1C 较高[3]。提示对老年患者、血糖控制欠佳患者尽早进行HRV 分析和干预，减少心血管意外事件的发生。

糖尿病患者的自主神经功能障碍自20 世纪70 年代以来就已被认识，糖尿病神经病变，包括心血管自主神经病变(CAN)，是1 型和2 型糖尿病的常见并发症，导致高死亡率和病态性，据报道，在42% 的2 型糖尿病患者中有CAN 发生[4-5]。诊断心率变异性(HRV)CAN 诊断的最早标志是HRV降低。本研究采用心率变异的时域指标包括RR 间期、所有RR 间期的标准差(SDNN)、相邻RR 间期差平方和的平均平方根(RMSSD)、连续差的标准差(SDSD) 和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神经功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神经功能。Pop Busui 等人的研究，糖尿病相关的心血管自主神经病变(CAN)可能是血糖控制、疾病持续时间与衰老相关的神经元死亡之间复杂的相互作用的结果，高血糖被认为是主要的罪魁祸首，引发多种复杂机制和途径的级联，导致氧化应激和毒性糖基化产物最终导致神经元功能障碍和死亡[6-8]。高血糖增加游离活性氧的线粒体生成，从而对提供这些周围神经的微血管造成氧化损伤[6，9-10]，多项文献研究血糖水平与HRV 参数的相关性[11-14]。研究表明，血糖控制不良的2 型糖尿病患者与心率变异性降低所显示的心脏自主调节不良有关[15]。更好的血糖控制被证明是一个有益的事实根据。印度、日本等国的调查结果与上述情况类似。Tarvainen 等人也发现心率变异性指数与高血糖和糖尿病持续时间有很强的相关性[16]。本研究显示不同糖化血红蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在心率变异性降低组显著上升(从15.9%升至46.6%)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在心率变异性降低组病程≤5 年及病程＞10 年的构成比显著上升(从22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的构成比为12.5%，显著下降，未呈递进关系，可能与该年龄段样本量小有关。

心血管自主神经病变(CAN)是2 型糖尿病患者常见但被低估的并发症，在2 型糖尿病患者中，CAN 可能是无症状的，并且在CAN 的早期可以被忽略[17]。既往研究[18]发现，HRV 与年龄也有较大的关系，随着年龄的增加迷走神经的调节功能降低，HRV 会降低；但是在本研究回归分析中校正了年龄、性别这两个混杂因素之后显示年龄、性别不是影响心率变异性的危险因素。CAN 与静息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障碍和心血管死亡率独立相关。利用心率变异性(HRV)的风险评分筛选糖尿病前期患者的CAN，对于在可逆期进行早期治疗非常重要，因此，早期筛查对于预防心血管并发症，进而制定一项明确的政策，及早发现和管理CAN，提高糖尿病药物的可获得性和可承受性，从而在低资源环境下改善糖尿病患者的血糖控制，对降低心血管病的发病率和死亡率是非常重要的。